自己免疫学的機序に基づく皮膚線維化疾患におけるB細胞の機能解析

基于自身免疫机制的B细胞在皮肤纤维化疾病中的功能分析

• 批准号: 19J20657
• 负责人: 市村 裕輝
• 金额: $ 1.98万
• 依托单位: University of Tsukuba
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J20657/
• 关键词: 全身性強皮症; 移植片対宿主病; B細胞; 形質細胞; 制御性B細胞; B細胞除去療法

全身性強皮症(SSc)における，B細胞除去療法の至適治療時期を検討することを目的とした研究として，卵白アルブミン(OVA)を表皮角化細胞特異的ケラチン14(K14)下流にコードしたK14-mOVAマウスにOVA特異的CD8+T細胞であるOT-I細胞を移入することにより，急性期には急性移植片対宿主病(GvHD)様のびらん性皮膚炎を呈し，慢性期には真皮線維化を主体とした慢性GvHDに類似したSSc様変化を呈するモデルを用い検討を行っている．このモデルでのリンパ節および脾臓におけるB細胞動態の解析を行ったところ，急性期よりIL-6産生炎症性B細胞およびIL-10産生制御性B細胞の出現を認めた．いずれのB細胞も慢性期においてはその数は減少するが，IL-6産生B細胞の方がIL-10産生B細胞より長期に存在することが判明した．またB細胞系列全欠損マウスであるmu-MTマウスとK14-mOVAマウスを交配したレシピエントマウスにOT-I細胞を移入したところ，急性期の死亡率低下・皮膚炎症状の改善および慢性期の線維化がともに改善することが判明したが，B細胞除去療法である抗CD20除去抗体投与を行ったところ，皮膚硬化の改善は認めなかった．このことから，皮膚硬化の進展において、mu-MTマウスでは欠損しているが抗CD20抗体では除去されない形質細胞が関与していることが示唆された．そこで，本モデルのリンパ節・脾臓の形質細胞の解析を行ったところ，急性期においてはIL-6産生形質細胞・IL-10産生形質細胞が見られ，その比率はIL-6産生形質細胞が優位であり，形質細胞でもIL-6産生細胞の方がIL-10産生細胞より長期に存在することが分かった．また，形質細胞除去を目的として、急性期よりプロテオソーム阻害薬投与を行ったところ，急性期死亡率の低下を認め，GvHDの改善を図れる可能性が示唆された．

在一项旨在检查全身性硬皮病（SSC）中B细胞耗竭治疗的最佳治疗时间的研究中，我们使用了一个模型进行了研究，该模型将OVA特异性CD8+ T细胞转移到用卵形蛋白（OVA）下游的K14-mova小鼠转移到ova+ s-specicermal keratin+ keratin 14（k1-k14（k14）的K14-mova小鼠（ova）。细胞出现在急性移植物宿主疾病（GVHD）中类似侵蚀性皮炎，在急性期，在慢性期，SSC样变化类似于慢性GVHD，主要是皮肤纤维化。该模型中淋巴结和脾脏中B细胞动力学的分析揭示了IL-6产生的炎症B细胞和IL-10产生的调节B细胞的出现。尽管所有B细胞的数量在慢性期减少，但发现与IL-10产生的B细胞相比，产生IL-6产生的B细胞更长。此外，当将OT-I细胞转移到与Mu-MT小鼠和K14-Mova小鼠配合的受体小鼠中时，它们是全缺陷的B细胞谱系小鼠时，他们发现死亡率降低，并改善了慢性抗the anti-Cd20-Remememervend-Remememememememememememememememememememememememervent的抗体，是抗gribiber的纤维化，并改善了抗肌肉的纤维化。观察到皮肤刚度。这表明在皮肤刚度的进展中，涉及抗CD20抗体在MU-MT小鼠中有缺陷但不涉及不含量的浆细胞。因此，当我们在该模型中分析淋巴结和脾血浆细胞时，我们发现在急性期发现了IL-6产生的浆细胞和IL-10产生的血浆细胞，而IL-6产生的血浆细胞在该比例中占据了IL-6产生的细胞，并且在plasoduction中占据了IL-6产生的细胞。此外，当从急性相施用蛋白体抑制剂以去除浆细胞时，观察到急性相死亡率，这表明可以改善GVHD。