末梢感覚神経レベルでのアドレナリン作動系による新規痛み緩和機構の解明

阐明周围感觉神经水平肾上腺素能系统的新型疼痛缓解机制

基本信息

批准号：
19J14595
负责人：
松下有美
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Yamaguchi University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-25 至 2021-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本研究の目的は痛み感知分子の一つであるTRPV1チャネルとα2アドレナリン受容体の細胞レベル及び個体レベルでの機能的関連性を明らかにし、新規疼痛調節機構を解明することである。脊椎動物には痛みを「感知」する機構に加えて「緩和」する機構も備わっている。中枢神経系ではα2受容体が鎮痛作用の発揮に関与していることが報告されているが、末梢神経系ではほとんど検討されていなかった。本研究者はこれまでに単離した末梢感覚ニューロン (DRGニューロン)を用いて、α2受容体の活性化に続くアデニル酸シクラーゼの活性低下、cAMPの産生低下、プロテインキナーゼAの活性低下の結果、TRPV1の活性が抑制されることを電気生理学的に証明した。2019年度にはラットを用いた行動実験により個体レベルでカプサイシンや侵害性の熱、ホルマリンなどによって誘発されるTRPV1の活性化に随伴する疼痛関連行動がα2受容体の作動薬であるクロニジンによって局所性に抑制されることを見出した。また、生化学的実験により主に3つあるα2受容体のサブタイプ（α2a, α2b, α2c）のうち、α2c受容体のmRNAが最も多くDRGニューロンに発現していること、そして免疫組織学的実験によりTRPV1とα2受容体が同一ニューロンの細胞体に発現していることを明らかにした。2020年度はこれらの研究成果をまとめ、国際学術誌に投稿した。Reviewerから、さらに特異的なTRPV1作動薬を用いてクロニジンがTRPV1関連性の疼痛行動を抑制するのかどうかの検証など多くの追加実験を求められたため、投稿論文のための追加実験を行なった。現在は追加実験を完了させ、再投稿中である。

本研究的目的是在细胞和个体水平上阐明疼痛感应分子之一TRPV1通道与α2-肾上腺素受体之间的功能关系，并阐明一种新的疼痛调节机制。除了“感知”疼痛的机制外，脊椎动物还具有“缓解”疼痛的机制。据报道，α2受体参与中枢神经系统的镇痛作用，但在周围神经系统中的研究很少。使用先前分离的外周感觉神经元（DRG 神经元），研究人员发现，α2 受体激活后，腺苷酸环化酶活性降低、cAMP 产生减少以及蛋白激酶 A 活性降低，从而导致：被压制了。 2019年，使用大鼠进行的行为实验表明，与辣椒素、有害热量、福尔马林等诱导的TRPV1激活相关的疼痛相关行为可被α2受体激动剂可乐定抑制。此外，生化实验表明，三种主要的α2受体亚型（α2a、α2b、α2c）中，α2c受体mRNA在DRG神经元中表达最频繁，免疫组织学实验表明TRPV1和α2受体在DRG神经元的细胞体中表达。相同的神经元。 2020年，我们整理了这些研究成果，并提交给了国际学术期刊。审稿人要求进行一些额外的实验，包括使用更特异的TRPV1激动剂来验证可乐定是否抑制TRPV1相关的疼痛行为，因此我们对提交的论文进行了额外的实验。目前，额外的实验已经完成，论文正在重新提交。