ミトコンドリア制御による造血幹細胞制御機構の解明

通过线粒体调节阐明造血干细胞控制机制

• 批准号: 19J00952
• 负责人: 橋本 倫拓
• 金额: $ 3.08万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-25 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19J00952/
• 关键词: 造血幹細胞; ミトコンドリア; 代謝; オートファジー

本年度は2021年より渡米し、Cincinnati Children’s Hospital Medical Center, Experimental Hematology, Cancer Pathology (Gang Huang lab) において乳幼児期の造血についての研究をさらに行なった。造血幹細胞はすべての血液細胞の元となる細胞であり一生にわたり血液の産生をし続ける。成体の造血幹細胞は静止期に留まり幹細胞性を維持、必要に応じ（感染、失血）分裂期に入り末梢の血液細胞を産生する。一方で乳幼児期の造血は体の成長に伴い多量の血液を産生する必要がある。実際に造血幹細胞の分裂、細胞周期の解析、細胞数のカウントを行うと乳幼児期の造血幹細胞は分裂期にあり造血幹細胞の絶対数も増加している。通常造血幹細胞が分裂期にある時にはミトコンドリア代謝（TCAサイクル、酸化的リン酸化）が活性化され分裂に必要なエネルギー、核酸を得ているがミトコンドリア代謝に伴い活性酸素も産生される。乳幼児期造血幹細胞は成体の造血幹細胞に比べ高いミトコンドリア代謝活性を示すが一方でミトコンドリア内の活性酸素はミトコンドリア代謝活性の低い成体のほぼ同等のレベルを維持している。RNAseqの解析結果より抗酸化作用のあるcatalaseの高発現により活性酸素を抑制している可能性が示された。また、ミトコンドリア酸化的リン酸化阻害剤添加を行いミトコンドリアストレスを成体、乳幼児期の造血幹細胞に与えると成体造血幹細胞は活性酸素の異常な産生、ミトコンドリア膜電位の上昇を示すが、乳幼児期の造血幹細胞は上昇しなかった。つまり乳幼児期造血幹細胞は成体造血幹細胞に比べミトコンドリアストレスに高い耐性を持つことが示唆された。これまでに得られた解析結果に加え米国で得られた結果を合わせ論文投稿する予定である。

今年，他从2021年开始移居美国，并在辛辛那提儿童医院医疗中心，实验血液学，癌症病理学（Gang Huang Lab）对婴儿期进行进一步研究。造血干细胞是所有血细胞的起源，并继续产生一生。成年造血干细胞保持静止阶段，保持干细胞，并在必要时进入有丝分裂阶段（感染，失血）产生外周血细胞。另一方面，婴儿和幼儿的造血症需要随着人体的生长而产生大量血液。实际上，当造血干细胞被划分时，细胞周期分析和细胞计数时，婴儿儿童期的造血干细胞处于有丝分裂阶段，并且造血干细胞的绝对数量也会增加。通常，当造血干细胞处于有丝分裂相时，激活线粒体代谢（TCA循环，氧化磷酸化）以获得分裂所需的能量和核酸，但活性氧也与线粒体代谢相结合。与成人造血干细胞相比，婴儿造血干细胞表现出更高的线粒体代谢活性，而线粒体内的活性氧气几乎保持了线粒体代谢活性低的成年人水平相等。 RNASEQ的分析表明，具有抗氧化特性的高表达可能抑制活性氧。此外，当将线粒体氧化磷酸化抑制剂添加到对成年和婴儿造血干细胞的线粒体应激中时，成年造血干细胞显示出活性氧的异常产生并增加了线粒体膜的潜在，但造血性干细胞并未增加造血性干细胞。换句话说，据建议，婴儿造血干细胞比成人造血干细胞更抗线粒体应激。我们计划提交一篇论文，以结合迄今为止获得的结果以及在美国获得的结果。

项目成果

Different effect of autophagy deficiency on neonatal and adult HSCs

自噬缺陷对新生儿和成人 HSC 的不同影响

• 发表时间: 2019
• 作者: Michihiro Hashimoto;Terumasa Umemoto;Tomomasa Yokomizo;Toshio Suda
• 通讯作者: Toshio Suda

Autophagy is dispensable for the maintenance of hematopoietic stem cells in neonates

• DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002410
• 发表时间: 2021-03-13
• 期刊: BLOOD ADVANCES
• 影响因子: 7.5
• 作者: Hashimoto, Michihiro;Umemoto, Terumasa;Suda, Toshio
• 通讯作者: Suda, Toshio