細胞活性化時の生理機能変化を担う「分子レバレッジ機構」の解明

阐明细胞活化过程中生理功能变化的“分子杠杆机制”

• 批准号: 19H03661
• 负责人: 後藤 信哉
• 金额: $ 11.23万
• 依托单位: Tokai University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19H03661/
• 关键词: 血小板; インテグリン; 膜糖蛋白; コンピューター; 分子動力学計算; 分子動力学; GPIIb/IIIa; 細胞; 膜糖蛋白GPIIb/IIIa; 活性化; 血栓形成; 高性能コンピューター; 血栓; 細胞活性化; 心筋梗塞; コンピューターシミュレーション; 細胞機能

血小板活性化時にリガンド蛋白との接着性大きく変化する膜糖蛋白GPIIb/IIIaに注目し、細胞内ドメイン・膜貫通ドメイン・細胞外ドメインを連成したモデルを作成した。計算にはGPU 4基を実装したHPC5000-XSLGPU4TSを用いた。当初の研究計画ではRMSDによる構造の安定化の確認後に, 細胞内ドメインGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距離の安定値を求め、その後に両アミノ酸の距離を80オングストロームとして細胞外ドメイン構造の変化の有無から分子レバレッジ仮説の妥当性の検証を目指した。しかし、非活性型構造でも細胞外ドメインが長期の計算でも安定しなかった。特に、GPIIbの細胞外ドメインの構造は常に不安定であることがわかった。そこで、非活性化構造が完全に安定しない状態ではあるが、GPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距を80オングストロームに引き剥がして構造計算を施行した。比較的安定した非活性化構造にて15オングストロームほどであったGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の重心間距離を80オングストロームとして計算を継続しようとしたが、構造が破綻してしまった。実際の血小板細胞内にて細胞内環境が変化したときであってもアミノ酸間距離が突然変化することはない。そこで、安定構造からGPIIb Pro999とGPIIIa TYR747の獣神間距離を1オングストロームずつ引き剥がして構造計算を行った。1オングストローム引き剥がして安定したので、さらに1オングストローム引き剥がすと段階的に構造計算することにより当初の仮説の検証を目指す。当初、予定した方法と同一ではないが、研究の積み重ねに基づきより生態に近い条件にて分子レバレッジ仮説の検証を目指す。

我们专注于膜糖蛋白GPIIB/IIIA，该膜在血小板激活时大大改变了对配体蛋白的粘附，并创建了结合细胞内，跨膜和细胞外域的模型。安装了四个GPU的HPC5000-XSLGPU4T用于计算。在最初的研究计划中，在确认了RMSD的结构稳定后，我们确定了细胞内域中reacebiib pro999和gpiiia tyr747的稳定值的稳定性值，然后将两个氨基酸与80氨基酸之间的距离设置为基于域的隔离度的距离，以验证了分离量的范围内的距离，或者是否会范围内的分布量的范围内的距离。但是，即使在不活动结构中，即使在长期计算中，细胞外域也不稳定。特别是，发现GPIIB细胞外域的结构始终是不稳定的。因此，尽管灭活结构并不完全稳定，但将GPIIB PRO999和GPIIIA TYR747重心之间的距离剥离至80埃埃斯特罗姆，并进行了结构计算。我试图以GPIIB Pro999的质心和GPIIIA TYR747之间的距离继续进行计算，该质心的结构相对稳定，灭活的结构相对稳定，约为15埃15埃，但结构瓦解了。即使细胞内环境在实际血小板细胞内发生变化，氨基酸之间的距离也不会突然变化。因此，一次将GPIIB Pro999和GPIIIA Tyr747的野兽神之间的距离剥离，并一次剥离一个埃斯特罗姆，并进行了结构计算。剥离1埃斯特罗姆（Angstrom）后，它是稳定的，在剥离1 Angstrom后，我们的目标是通过分阶段进行结构计算来验证原始假设。尽管这不是最初计划的方法，但根据研究的积累，我们旨在验证在接近生态的条件下的分子杠杆假设。

项目成果

Reexamination of the Embolic Stroke of Undetermined Source Concept

• DOI: 10.1161/strokeaha.121.035208
• 发表时间: 2021-08-01
• 期刊: STROKE
• 影响因子: 8.3
• 作者: Albers, Gregory W.;Bernstein, Richard;Kowey, Peter
• 通讯作者: Kowey, Peter

Platelet Hyperactivity in Diabetes Mellitus -Are Platelets “Sticker?”

糖尿病患者的血小板过度活跃 - 血小板是“贴纸”吗？

• 发表时间: 2020
• 作者: Bo Zheng;Shinya Goto;Regina Clementi;John Feaster;Danielle Duffy;Penelope Dalitz;Jolanta Airey;John Roberts1 Serge Korjian;C. Michael Gibson;後藤信哉;Shinya Goto;後藤信哉;Shinya Goto
• 通讯作者: Shinya Goto

Thrombosis Research Institute(英国)

血栓研究所（英国）

Harvard University/Duke University(米国)

哈佛大学/杜克大学（美国）

心房細動における血栓塞栓の発症機序と危険因子

房颤血栓栓塞的发病机制及危险因素

• 发表时间: 2022
• 作者: S. Goto;H. Oka;K. Ayabe;H. Yabushita;M. Nakayama;T. Hasebe;H. Yokota;S. Takagi;M. Sano;and A. Tomita;Goto Shinya;Goto S and Goto S;後藤信哉;後藤信哉;後藤信哉
• 通讯作者: 後藤信哉