一酸化炭素を介したドーパミン放出機構の解明とその生物学的役割の同定

阐明一氧化碳介导的多巴胺释放机制并鉴定其生物学作用

基本信息

批准号：
19H01013
负责人：
齊藤実
金额：
$ 28.95万
依托单位：
Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

これまでの研究から嫌悪性匂い条件付けでは、記憶中枢キノコ体の神経細胞に対して、条件付け中だけでなく条件付け後にも持続するドーパミン（DA）放出があることを見出した。条件付け中に放出されるDAを停止しても正常に学習が起こるのに対して、条件付け後に放出されるDAを停止すると、顕著な学習障害が起こること、学習強化を担うことが明らかになった。またDA神経細胞のリアノジン受容体またはシナプス後部のキノコ体神経細胞の一酸化炭素合成酵素の発現を抑制することで、条件付け中のDA放出に大きな影響を与えず条件付け後DA放出が抑制されることが分かった。これらの遺伝学的手法では発現期から発現を抑制するため、観られた効果が発生学的影響による可能性を否定できない。そこで本年度は化学遺伝学的手法を導入して、急性にDA神経細胞のリアノジン受容体またはキノコ体神経細胞の一酸化炭素合成酵素の活性を抑制しても条件付け後DA放出が抑制されることを確認した。一方、条件付け中のDA放出は嫌悪刺激に応じてグリア細胞から放出されるGluによるDA神経細胞のカイニン酸受容体の活性化に依存して起こることを明らかにした。さらにDA神経細胞のカイニン酸受容体発現を抑制すると条件付け中のDA放出が抑制されるが、条件付けは正常に成立することも確認した。

先前的研究发现，在厌恶的气味调节中，记忆中央蘑菇体中的神经元，多巴胺（DA）释放不仅在调节过程中，而且在调节后也持续。已经发现，在调节过程中停止释放的DA会导致正常学习，而在调节后停止释放的DA将导致严重的学习障碍，并负责加强学习。还发现，抑制在DA神经元中ryanodine受体在后突触区域的蘑菇体神经元中的DA神经元或一氧化碳合成酶的表达对调节后的调节和DA释放期间的DA释放没有显着影响。这些遗传技术从表达时间抑制表达，因此不能排除观察到的影响可能是由于发育效应所致。因此，今年，我们引入了化学遗传技术，以确认即使调节后，蘑菇神经元中DA神经元或一氧化碳合酶中瑞氨烷受体的活性也会被抑制。另一方面，据揭示了调节过程中的DA释放，这取决于GLU在DA神经元中的Kainic Acid受体的激活，该神经元在Glial细胞中释放出对厌恶性刺激的响应。此外，抑制在DA神经元中的海藻酸受体的表达会抑制调节过程中DA的释放，但已确认正常进行调节。