神経細胞のキラリティによる脳の左右非対称性形成機構の研究

神经元手性导致大脑左右不对称形成机制的研究

基本信息

批准号：
20J10998
负责人：
阪村颯
金额：
$ 1.34万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

脳の左右非対称性は、多くの動物で見られる一般的な特徴の1つである。本研究では、ショウジョウバエ脳に存在するAsymmetric Body(AB)の左右非対称性をモデルとしてその形成機構を明らかにした。また、ABの左右非対称性と細胞自身の持つ左右非対称性との関連を調べた。（１）温度感受性のGal80を用いて、ABの左右が決定する時期の特定を行った。その結果、ABの左右決定は後期幼虫で行われることが分かった。また、神経芽細胞がABの左右決定に重要な役割を発見した。さらなる解析によって、神経細胞の自身の左右非対称性の検出が期待される。（２）ごく少数のAB神経の神経線維の数と長さを定量化した。その結果、右側ではステージを追うごとに神経線維の数が増加し長くなっていったのに対し、左側のABでは減少し短くなっていった。神経線維の刈り込みに必要であるとされている、ユビキチンプロテアソーム系の遺伝子のRNA干渉法およびCRISPRによる阻害は、左右対称なABを誘導することが分かった。ABの左右非対称化には神経線維の刈り込みが必要であること、またABの左右非対称化の分子機構を明らかにした。（３）エクジソン受容体阻害によってABが鏡像化する機構を解明するために、エクジソン下流の遺伝子の探索を行った。その結果、染色体構造制御や細胞骨格制御因子が計9個同定された。その中でも、細胞骨格制御因子であるpak1について突然変異体を用いた解析によってABの左右極性決定に必要であることを確かめた。また、pak1と相互作用し神経線維の伸長制御に関わっているdockという遺伝子でも同様にABの逆位を引き起こされることが分かった。このような細胞骨格制御に関わる遺伝子は、細胞自身の左右非対称性形成に関わっていることが多数報告されており、ABの左右極性形成機構も細胞の左右非対称性によって形成されることを示唆している。

大脑不对称是许多动物的一个共同特征。在本研究中，我们以果蝇大脑中的不对称体（AB）的左右不对称为模型来阐明其形成机制。我们还研究了AB的左右不对称性与细胞本身的左右不对称性之间的关系。 (1)使用温度敏感的Gal80，我们确定了AB左右两侧确定的时间。结果发现，AB的左右决定是在幼虫晚期做出的。我们还发现神经母细胞在决定AB的左侧和右侧方面发挥着重要作用。进一步的分析有望检测到神经元自身的左右不对称性。 (2)我们量化了少量AB神经中神经纤维的数量和长度。结果，右侧的神经纤维数量随着每个阶段的增加而变长，而在左侧的AB中，神经纤维的数量减少并变短。人们发现，泛素蛋白酶体系统中基因的 RNA 干扰和 CRISPR 抑制（被认为是神经纤维修剪所必需的）可诱导双侧对称的 AB。我们揭示了神经纤维的修剪是AB左右不对称所必需的，也揭示了AB左右不对称的分子机制。 (3)为了阐明蜕皮激素受体抑制反映AB的机制，我们寻找了蜕皮激素下游的基因。结果，总共鉴定了九个调节染色体结构和细胞骨架的因素。其中，我们证实 pak1（一种细胞骨架调节因子）对于使用突变体确定 AB 极性是必需的。此外，还发现与 pak1 相互作用并参与调节神经纤维伸长的基因坞同样会导致 AB 倒置。据报道，许多参与细胞骨架控制的基因参与细胞本身左右不对称的形成，这表明形成AB左右极性的机制也是由细胞的左右不对称形成的。。