アトピー性皮膚炎の新規治療戦略に向けたリンパ球クラスター維持機構の解明

阐明特应性皮炎新治疗策略的淋巴细胞簇维持机制

基本信息

批准号：
20J00115
负责人：
朝比奈良太
金额：
$ 2.58万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

炎症収束後も皮膚に留まり、再燃時の炎症誘導に中心的な役割を果たすレジデントメモリーT（Trm）細胞の皮膚での維持機構は不明な点が多い。本研究では、ヒトおよびイヌのアトピー性皮膚炎の再燃誘導に関わるCD4+Trm細胞の制御に向けて、上皮由来サイトカインに着目してCD4+Trm細胞の維持機構の解明を目指し、以下の研究成果を得た。遅延型過敏症マウスモデルの炎症収束期皮膚において、CD4+Trm細胞は真皮にクラスターを形成し、リンパ管に近接して局在していた。マウス皮膚のシングルセルRNAシーケンシング解析では、リンパ管上皮細胞（LEC）はメモリーT細胞の生存因子であるインターロイキン7（IL-7）を高発現しており、IL-7レポーターマウスの解析によりLECが真皮でのIL-7の主要産生細胞であった。LEC選択的にIL-7を欠損させた遺伝子改変マウスではアレルギー炎症収束後のCD4+Trm細胞の数が減少し、抗原再曝露に対する皮膚炎が減弱した。さらに、IL-7受容体の中和抗体の投与によりCD4+Trm細胞およびクラスターの数が減少した。最後に、ヒトのアトピー性皮膚炎患者の病変部皮膚を用いた免疫組織化学では、真皮のリンパ管近傍にCD4+Trm細胞クラスターを認めることを確認した。これまでに毛包ケラチノサイト由来IL-7による皮膚T細胞の維持への関与は報告されているが、本研究ではLECとCD4+Trm細胞の新たな相互作用を明らかにした。LEC由来IL-7は、アトピー性皮膚炎に対する寛解維持療法の新規治療標的になり得ると考えられる。

即使在炎症消退后，常驻记忆 T (Trm) 细胞仍保留在皮肤中，并在炎症发作期间发挥核心作用，但其维持机制仍不清楚。在这项研究中，我们旨在通过关注上皮源性细胞因子来阐明 CD4+ Trm 细胞的维持机制，目的是控制参与诱导人类和狗特应性皮炎发作的 CD4+ Trm 细胞。在迟发型超敏反应小鼠模型的炎症阶段皮肤中，CD4+ Trm 细胞在真皮中形成簇，且定位于淋巴管附近。小鼠皮肤的单细胞 RNA 测序分析表明，淋巴上皮细胞 (LEC) 高度表达白细胞介素 7 (IL-7)（记忆 T 细胞的生存因子），对 IL-7 报告小鼠的分析表明，淋巴上皮细胞 (LEC)高表达白细胞介素 7 (IL-7)，记忆 T 细胞的存活因子，是真皮中 IL-7 的主要产生者。在LECs中选择性删除IL-7的基因工程小鼠中，过敏性炎症消退后CD4+ Trm细胞的数量减少，并且对抗原重新暴露的反应减弱。此外，施用 IL-7 受体中和抗体减少了 CD4+ Trm 细胞和簇的数量。最后，使用人类特应性皮炎患者病变皮肤进行的免疫组织化学证实真皮淋巴管附近存在 CD4+Trm 细胞簇。虽然毛囊角质形成细胞衍生的 IL-7 参与皮肤 T 细胞的维持已有报道，但这项研究揭示了 LEC 和 CD4+ Trm 细胞之间的新相互作用。 LEC 衍生的 IL-7 被认为是特应性皮炎缓解维持治疗的新治疗靶点。