Regulatory roles of bioactive lipids driven by the phospholipase A2 family

磷脂酶 A2 家族驱动的生物活性脂质的调节作用

基本信息

批准号：
20H05691
负责人：
村上誠
金额：
$ 125.88万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (S)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-08-31 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H05691/
关键词：
脂質酵素生体分子細胞・組織遺伝子

项目摘要

本研究では、研究代表者が世界に誇るPLA2分子群の遺伝子改変マウス群にリピドミクスを展開し、各酵素が関わる疾患における責任脂質を同定するとともに、ヒト疾患との相関性を検証する。更に分子・細胞レベルでの各酵素の機能や調節機構と照合することで、PLA2分子群を起点とした疾患固有の脂質代謝マップの総合的体系化を目指す。1. 皮膚バリアの恒常性と疾患に関わる新規脂質経路：(1)PLA2G3はPGE2、PGF2aの産生を介して表皮バリアの恒常性に関わり、その欠損はアトピー性皮膚炎と喘息（アレルギーマーチ）の増悪を引き起こすこと、(2)PLA2G2Fの二次産物であるA-LPEは皮膚創傷治癒を促進すること、 (3) PLA2G4Eは皮膚、筋肉、胃、虚血脳において抗炎症性脂質NAEの産生に関わること、(4)強皮症において発現が低下するABHD12Bの欠損マウスは皮膚線維化が亢進すること、等を発見した。2. アレルギー疾患と関連するPLA2脂質経路：マスト細胞のPLA2G3が線維芽細胞のLPA1受容体を介してマスト細胞の成熟を、線維芽細胞のPLA2G12Aがマスト細胞の活性化を促進することを見出し、その分子機構を解明した。3. 代謝・循環器疾患と関連するPLA2脂質経路：脂肪細胞ベージュ化に伴い発現誘導されるPLA2G2Eの欠損マウスでは熱産生が低下することを見出した。4. PLA2の新しい動作原理の解明：小腸のPLA2G2Aが腸内細菌叢の変容を介して二次的に免疫や代謝に影響を及ぼすこと、リンパ腫組織に誘導されるPLA2G10が細胞外小胞の修飾を介してリンパ腫増悪に関わることを論文発表した。さらに、肝臓においてPNPLA7とPNPLA8によりリン脂質から動員されたコリンのメチル基がメチオニン代謝を通じてエピゲノム調節に利用されることを論文発表した。

在这项研究中，主要研究人员将把脂质组学应用于一组经过世界著名的PLA2分子群基因改造的小鼠，鉴定出与每种酶相关的疾病的脂质，并验证与人类疾病的相关性。此外，通过在分子和细胞水平上比较每种酶的功能和调节机制，我们的目标是从PLA2分子群开始全面系统化疾病特异性脂质代谢图谱。 1. 参与皮肤屏障稳态和疾病的新脂质途径：(1) PLA2G3 通过产生 PGE2 和 PGF2a 参与表皮屏障稳态，其缺乏与特应性皮炎和哮喘相关 (2) A。 -LPE是PLA2G2F的次级产物，促进皮肤伤口愈合（3）；我们发现PLA2G4E参与皮肤、肌肉、胃和缺血脑中抗炎脂质NAE的产生；（4）ABHD12B缺陷小鼠，其在硬皮病中表达减少，皮肤纤维化增加等。做过。 2.与过敏性疾病相关的PLA2脂质途径：我们发现肥大细胞中的PLA2G3通过成纤维细胞上的LPA1受体促进肥大细胞成熟，成纤维细胞中的PLA2G12A促进肥大细胞活化的分子机制被阐明。 3. PLA2脂质途径与代谢和心血管疾病相关：我们发现缺乏PLA2G2E的小鼠生热作用减少，PLA2G2E的表达随着脂肪细胞变成米色而被诱导。 4.阐明PLA2的新作用原理：小肠中的PLA2G2A通过改变肠道菌群继而影响免疫和代谢，淋巴瘤组织中诱导的PLA2G10改变细胞外囊泡发表了关于淋巴瘤和淋巴瘤恶化之间关系的论文。此外，我们发表了一篇论文，表明肝脏中的 PNPLA7 和 PNPLA8 从磷脂中动员的胆碱甲基通过蛋氨酸代谢用于表观基因组调节。

项目成果

期刊论文数量（58）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Group IVE cytosolic phospholipase A2 limits psoriatic inflammation by mobilizing the anti‐inflammatory lipid N‐acylethanolamine.

IVE 组胞质磷脂酶 A2 通过动员抗炎脂质 N-酰基乙醇胺来限制银屑病炎症。

DOI：
10.1096/fj.202101958r
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Liang Luyiyun;Takamiya Rina;Miki Yoshimi;Heike Kanako;Taketomi Yoshitaka;Sugimoto Nao;Yamaguchi Midori;Shitara Hiroshi;Nishito Yasumasa;Kobayashi Tetsuyuki;Hirabayashi Tetsuya;Murakami Makoto
通讯作者：
Murakami Makoto

Coronavirus-specific antibody production in middle-aged mice requires phospholipase A2G2D

中年小鼠中冠状病毒特异性抗体的产生需要磷脂酶 A2G2D

DOI：
10.1172/jci147201
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Zheng J; Meyerholz D; Wong LR; Gelb MH; Murakami M; Perlman S.
通讯作者：
Perlman S.

Prostaglandin E2-EP4 axis promotes lipolysis and fibrosis in adipose tissue leading to ectopic fat deposition and insulin resistance.

前列腺素 E2-EP4 轴促进脂肪组织中的脂解和纤维化，导致异位脂肪沉积和胰岛素抵抗。

DOI：
10.1016/j.celrep.2020.108265
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Inazumi T; Yamada K; Shirata N; Sato H; Taketomi Y; Morita K; Hohjoh H; Tsuchiya S; Oniki K; Watanabe T; Sasaki Y; Oike Y; Ogata Y; Saruwatari J; Murakami M; Sugimoto Y.
通讯作者：
Sugimoto Y.

III型分泌性ホスホリパーゼA2は好酸球の組織リクルートに関与する

III 型分泌型磷脂酶 A2 参与嗜酸性粒细胞的组织募集