発達期化学物質曝露による脳内ケモカインネットワークの攪乱と神経回路網の形成不全

由于发育过程中接触化学物质而导致大脑中趋化因子网络的破坏和神经网络的畸形

基本信息

批准号：
20H04341
负责人：
石原康宏
金额：
$ 11.4万
依托单位：
Hiroshima University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

世界中でおおよそ10万種類の化学物質が産業的、医学的に利用されていると見積もられている。これらの化学物質は我々の暮らしを豊かにしている一方、一部の化学物質には毒性も指摘されており、ヒト健康リスクとなっている。化学物質の毒性の中で解決されるべきものの一つは発達神経毒性である。すなわち、胎児期や乳幼児期に曝露した化学物質影響が、成長後に具現化する。本研究では、発達期の化学物質曝露を原因とする成長後の行動異常（発達障害）について、脳内免疫担当細胞であるミクログリアの役割に焦点をあてて解析する。特に、活性化したミクログリアが放出するケモカインに着目する。まず、胎児期のバルプロ酸曝露について研究を行った。バルプロ酸はてんかん治療薬であり、その有効性から広く使用されている一方、妊婦がバルプロ酸を服用すると、生まれてきた児にIQ低下や自閉症様症状が現れることが報告されている。バルプロ酸胎児期曝露マウスは、成長後に空間認知機能の低下や社会性異常、反復行動など、自閉症様の行動異常を示した。このとき、マウス海馬内においてミクログリアが活性化し、ケモカインの1つであるCCL3を放出していることを明らかにした。CCL3はその受容体CCR5に結合して機能を発現する。そこで、CCR5アンタゴニストであるマラビロクを発達期に母体に投与すると、上記成長後の行動異常が抑制された。これらの成果は、J Neuroinflammation誌（19(1):195, 2022）に発表した。また、ネオニコチノイド系農薬の発達期曝露によって生じる成長後の行動異常についても作用機序の解析を進めている。イミダクロプリドの発達期曝露により、出生後すぐのミクログリア数が減少し、神経回路機能が興奮性にシフトすることを明らかにした。これらの成果を論文として纏めて投稿したところである。

据估计，全世界有大约 100,000 种化学品用于工业和医疗。虽然这些化学物质丰富了我们的生活，但其中一些化学物质也被证明是有毒的，对人类健康构成风险。需要解决的化学物质的毒性之一是发育神经毒性。换句话说，胎儿期或幼儿期接触的化学物质的影响在生长后变得明显。在这项研究中，我们将分析由于发育过程中接触化学物质而导致的生长后行为异常（发育障碍），重点关注小胶质细胞（大脑中的免疫细胞）的作用。特别是，我们将重点关注激活的小胶质细胞释放的趋化因子。首先，我们对胎儿时期丙戊酸暴露进行了研究。丙戊酸是一种用于治疗癫痫的药物，因其有效性而被广泛使用，但有报道称，孕妇服用丙戊酸后，其新生儿可能会出现智商下降和自闭症样症状。胎儿时期接触丙戊酸的小鼠在长大后表现出类似自闭症的行为异常，包括空间认知功能下降、社交异常和重复行为。此时，小鼠海马中的小胶质细胞被激活并释放趋化因子CCL3。 CCL3 通过与其受体 CCR5 结合来表达其功能。因此，当在发育期间给母亲施用CCR5拮抗剂马拉韦罗时，生长后的上述行为异常得到抑制。这些结果发表在《神经炎症杂志》(J Neuroinflammation) (19(1):195, 2022) 上。我们还在分析发育过程中接触新烟碱类杀虫剂引起的生长后行为异常的作用机制。我们发现，在发育过程中接触吡虫啉会减少出生后小胶质细胞的数量，并使神经回路功能转向兴奋性。我们刚刚总结了这些结果并将其作为论文提交。

项目成果

期刊论文数量（16）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

カリフォルニア大学デービス校(米国)

加州大学戴维斯分校（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

University of California, Davis(米国)

加州大学戴维斯分校（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Targeting the Aryl Hydrocarbon Receptor Signaling Pathway in Breast Cancer Development

靶向乳腺癌发展中的芳基烃受体信号通路

DOI：
10.3389/fimmu.2021.625346
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
7.3
作者：
Vogel Christoph F. A.;Lazennec Gwendal;Kado Sarah Y.;Dahlem Carla;He Yi;Castaneda Alej;ro;Ishihara Yasuhiro;Vogeley Christian;Rossi Andrea;Haarmann;Jugan Juliann;Mori Hidetoshi;Borowsky Ale;er D.;La Merrill Michele A.;Sweeney Colleen
通讯作者：
Sweeney Colleen

化学物質曝露によるミクログリア活性化と異常神経回路網の形成

化学暴露引起的小胶质细胞激活和异常神经网络的形成

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
石原康宏
通讯作者：
石原康宏

A CCR5 antagonist, maraviroc, alleviates neural circuit dysfunction and behavioral disorders induced by prenatal valproate exposure

CCR5 拮抗剂马拉韦罗可缓解产前丙戊酸暴露引起的神经回路功能障碍和行为障碍

DOI：
10.1186/s12974-022-02559-y
发表时间：
2022-07-29
期刊：
影响因子：
9.3
作者：
Ishihara, Yasuhiro;Honda, Tatsuya;Ishihara, Nami;Namba, Kaede;Taketoshi, Makiko;Tominaga, Yoko;Tsuji, Mayumi;Vogel, Christoph F. A.;Yamazaki, Takeshi;Itoh, Kouichi;Tominaga, Takashi
通讯作者：
Tominaga, Takashi