Studies searching for urate-lowering food components using pharmacokinetic model of urate in the whole body

利用全身尿酸药代动力学模型寻找降尿酸食物成分的研究

• 批准号: 20H00568
• 负责人: 高田 龍平
• 金额: $ 28.79万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H00568/
• 关键词: 栄養学; 生理学; トランスレーショナルリサーチ; トランスポーター; 尿酸

痛風や尿路結石のみならず、動脈硬化症やパーキンソン病などの多くの疾患の発症・進行に尿酸が深く関わることが示されている。しかしながら、尿酸の全身動態制御を担うトランスポーターについては、消化管からの尿酸排出を担うABCG2や、腎臓における尿酸再吸収トランスポーター群以外の多くの経路について未だ明らかでない。本研究では、血清尿酸値に関するゲノムワイド関連解析（GWAS）や低尿酸血症患者のゲノム解析により見出されたものの、直接的な尿酸輸送能については不明な膜タンパク質などについて検討を行い、生理的な尿酸輸送を担う新規トランスポーターを同定すること、および、同定された尿酸トランスポーター分子を標的とした機能性食品成分を見出すことを目指す。血清尿酸値変動をもたらす食品成分は数多く知られているが、URAT1、ABCG2などの既知の尿酸動態制御因子との相互作用では説明が難しいものが多いため、重要なアプローチとなる。研究開始３年度目にあたる本年度（令和４年度）には、以下の点を明らかにすることができた。●新たな腎性低尿酸血症２型の病因変異として、エキソンスキップによる機能消失を生じるGLUT9/SLC2A9変異を同定することができた。●ビタミンC輸送体として知られるSodium-dependent Vitamin C Transporter 1 (SVCT1)/SLC23A1が尿酸輸送体としても働くことを、生化学的手法を用いた輸送実験とCRISPR/Cas9法により作出した遺伝子欠損マウスを用いた動物実験により示すことができた。

研究表明，尿酸与许多疾病的发生和进展密切相关，不仅包括痛风和尿路结石，还包括动脉硬化和帕金森病。然而，关于负责控制尿酸全身动力学的转运蛋白，除了负责胃肠道尿酸排泄的ABCG2和肾脏中的尿酸重吸收转运蛋白组之外，许多途径仍不清楚。在这项研究中，我们研究了通过全基因组关联分析（GWAS）对低尿酸血症患者的血清尿酸水平和基因组分析发现的膜蛋白，但其直接尿酸转运能力尚不清楚。负责尿酸转运的转运蛋白，并发现针对已识别的尿酸转运蛋白分子的功能性食品成分。尽管已知许多食物成分会导致血清尿酸水平波动，但其中许多成分很难通过与已知尿酸动态调节因子（如 URAT1 和 ABCG2）的相互作用来解释，因此这是一种重要的方法。今年（令和4年），即研究的第三年，我们澄清了以下几点。 ●我们能够鉴定出因外显子跳​​跃而导致功能丧失的GLUT9/SLC2A9突变是2型肾性低尿酸血症的新致病突变。 ●使用生化方法和CRISPR/Cas9方法进行运输实验创建的基因缺陷小鼠，证明了钠依赖性维生素C转运蛋白1（SVCT1）/SLC23A1（被称为维生素C转运蛋白）也具有尿酸转运蛋白的功能。通过动物实验证明

项目成果

Identification of GLUT12/SLC2A12 as a urate transporter that regulates the blood urate level in hyperuricemia model mice.

鉴定 GLUT12/SLC2A12 作为尿酸转运蛋白，调节高尿酸血症模型小鼠的血尿酸水平。

• DOI: 10.1073/pnas.2006958117
• 发表时间: 2020
• 作者: Toyoda Y; Takada T; Miyata H; Matsuo H; Kassai H; Nakao K; Nakatochi M; Kawamura Y; Shimizu S; Shinomiya N; Ichida K; Hosoyamada M; Aiba A; Suzuki H
• 通讯作者: Suzuki H

生活習慣病関連物質のトランスポーターによる体内動態制御

通过转运蛋白控制生活方式相关疾病相关物质的药代动力学

• 发表时间: 2021
• 作者: 高田龍平

Identification of a dysfunctional exon-skipping splice variant in GLUT9/SLC2A9 causal for renal hypouricemia type 2.

鉴定 GLUT9/SLC2A9 中功能失调的外显子跳跃剪接变异体，该变异体导致 2 型肾性低尿酸血症。

• DOI: 10.3389/fgene.2022.1048330
• 发表时间: 2023
• 作者: Toyoda Y; Cho SK; Tasic V; Pavelcova K; Bohata J; Suzuki H; David VA; Yoon J; Pallaiova A; Saligova J; Nousome D; Cachau R; Winkler CA; Takada T; Stiburkova B.
• 通讯作者: Stiburkova B.

OAT10/SLC22A13 Acts as a Renal Urate Re-Absorber : Clinico-Genetic and Functional Analyses With Pharmacological Impacts

OAT10/SLC22A13 作为肾脏尿酸盐再吸收剂：具有药理影响的临床遗传和功能分析

• DOI: 10.3389/fphar.2022.842717
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 5.6
• 作者: Yu Toyoda; Yusuke Kawamura; Akiyoshi Nakayama; Keito Morimoto; Seiko Shimizu; Yuki Tanahashi; Takashi Tamura; Takaaki Kondo; Yasufumi Kato; Hirotaka Matsuo; et al.
• 通讯作者: et al.

Higher Blood Uric Acid in Female Humans and Mice as a Protective Factor Against Pathophysiological Decline of Lung Function

女性和小鼠的较高血尿酸是抵抗肺功能病理生理学下降的保护因素

• DOI: 10.3390/antiox9050387
• 发表时间: 2020
• 影响因子: 7
• 作者: Fujikawa H; Sakamoto Y; Masuda N; Oniki K; Kamei S; Nohara H; Nakashima R; Maruta K; Kawakami T; Eto Y; Takahashi N; Takeo T; Nakagata N; Watanabe H; Otake K; Ogata Y; Tomioka NH; Hosoyamada M; Takada T; Ueno
• 通讯作者: Ueno