SGLT2阻害薬による心不全改善機序の解明

阐明SGLT2抑制剂改善心力衰竭的机制

基本信息

批准号：
20J40238
负责人：
田嶋美裕
金额：
$ 3.08万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J40238/
关键词：
SGLT2阻害薬心不全糖尿病トホグリフロジン

项目摘要

本研究では、SGLT2 阻害薬の心不全改善効果に着目して、SGLT2 阻害薬が心不全を改善する局所的な機序、およびSGLT2 阻害薬が全身の諸臓器へ与える効果と心不全改善との関連性を解明することを研究目的としている。令和2年度までに、SGLT2 阻害薬トホグリフロジンが高脂肪食負荷マウスで心圧負荷による左室収縮能・拡張能低下、左室スティフネス増大、心筋線維化を改善することを明らかとした。さらに、トホグリフロジンは脂肪肝を著明に改善するとともに、肝臓由来で心臓の抗酸化に関わるシグナル因子FGF21 の産生を増加させること、心臓におけるFGF21 下流のシグナル因子や遺伝子発現の変化をもたらすことも示された。令和3年度は、肝臓で産生され、血管内皮、心筋細胞に保護的に作用するアドロピンというタンパクに関して、トホグリフロジン投与により、それをコードするEnho遺伝子発現が増加することが示された。これらの研究結果を踏まえて、肝臓由来のFGF21が心不全改善に寄与している可能性を検討するため、令和3年度は令和2年度に引き続き、FGF21floxマウス、Alb-creマウスの交配により、肝臓特異的FGF21ノックアウトマウスを作製し、大動脈縮窄術（TAC）による心圧負荷が心機能へ及ぼす影響を評価した。その結果、肝臓特異的FGF21ノックアウトマウスでは、TAC後の心機能低下が、トホグリフロジン投与によっても改善しない可能性が示唆されたが、サンプル数を増やすために現在実験を継続している。今後、高脂肪食負荷および圧負荷誘発心不全モデルにおいて、トホグリフロジン投与による心機能への影響、および全身臓器での遺伝子発現の変化についても検討を進める予定である。

这项研究的重点是SGLT2抑制剂改善心力衰竭的影响，并旨在阐明SGLT2抑制剂改善心力衰竭的局部机制，以及SGLT2抑制剂对系统性器官的影响与心脏失效的改善之间的关联。到2020财年，已经揭示了SGLT2抑制剂tophogliflozin将改善因心压负荷而引起的左心室收缩性和舒张压的降低，左心室刚度增加以及具有高脂饮食负荷的小鼠中的心肌纤维化。此外，已经表明，tophoglyflozin显着改善了脂肪肝，增加了FGF21的产生，FGF21是涉及心脏抗氧化的信号因子，并导致心脏中FGF21下游的信号因子和基因表达的改变。在2021年，显示出甲氟嗪的给药增加了编码蛋白adropin的ENHO基因的表达，该蛋白质adropin在肝脏中产生并在内皮细胞和心肌细胞上提供保护。 Based on these findings, in order to examine the possibility that liver-derived FGF21 contributes to improving heart failure, in 2021, liver-specific FGF21 knockout mice were produced by mating FGF21flox and Alb-cre mice, following in 2020, and in 2021, we evaluated the effect of cardiac pressure load caused by aortic coarsizing (TAC) on cardiac function.结果表明，在肝特异性FGF21基因敲除小鼠中，即使使用tophoglyflozin的给药，TAC后的心脏功能下降也可能无法改善，但是目前正在继续增加样品数量。将来，我们计划研究甲舌氟嗪对心脏功能的影响，以及在高脂饮食负荷和压力引起的心力衰竭模型中，全身器官中基因表达的变化。