動物の腎－骨連関を繋ぐIL-36：分子病態の解明から臨床応用へ

IL-36 连接动物肾骨连接：从分子病理学阐明到临床应用

• 批准号: 20J22559
• 负责人: 難波 貴志
• 金额: $ 2.18万
• 依托单位: Hokkaido University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J22559/
• 关键词: 炎症性サイトカイン; IL-36; 腎臓; 慢性腎臓病; 自己免疫疾患; 骨ミネラル代謝異常; 自己免疫; マウス; lpr変異

ヒトと伴侶動物の高齢化に伴い、両者の慢性腎臓病症例数が増加している。また近年、慢性腎臓病に伴う骨ミネラル代謝異常の対策も重要視されている。本研究では、腎および骨の炎症に関与する免疫、特に炎症性サイトカインであるIL-36群に着目した。これは、作動分子群(IL-36α, β, γ)と拮抗分子群(IL-36Ra, IL-38)からなり、全ての分子はIL-36受容体(IL-36R)に結合し炎症を制御する。そこで、自己免疫性腎炎モデルマウスMRL/MpJ-Faslpr/lpr(lpr)を用いて、IL-36群の発現動態を中心に腎および骨病態を解析した。IL-36群の腎臓内局在について、IL-36RaとIL-36γが脈管神経系で恒常的に発現した一方、IL-36αは障害された遠位尿細管や糸球体包外壁に、IL-36βとIL-38は浸潤細胞に発現誘導された。また、IL-36Rは腎臓内で遍在性に局在したが、腎炎進行に伴い障害された腎上皮細胞で発現誘導された。健常ネコ腎組織を用いた解析より、IL-36RのmRNAはマウスIL-36αとIL-36Rの局在と一致した。次に、IL-36R欠損lprを用いて、その腎表現型を野生型マウスと比較した。両群間の腎機能指標は同等だった一方、欠損群の糸球体と尿細管間質の病理指標は、野生型と比べ軽度だった。またIL-36Rの有無に関わらず、IL-36αは腎上皮細胞の細胞質と核に局在し、その一部はヒストンアセチル化マーカーと核内で共局在しており、IL-36Rを介さない核内IL-36αシグナルの存在が示唆された。一方、両群間の骨病態に差はなかった。以上、腎臓に発現するIL-36群、特にIL-36αの過剰発現は自己免疫性腎炎の病態形成に寄与し、そのIL-36R依存的および非依存的経路が示唆された。また、本分子群を標的とした腎疾患への獣医学的な応用可能性が考えられた。

随着人类和伴侣动物的衰老，两者的慢性肾病病例数都在增加。此外，近年来，针对与慢性肾病相关的骨矿物质代谢异常的对策也受到关注。在这项研究中，我们重点关注参与肾脏和骨骼炎症的免疫系统，特别是炎症细胞因子 IL-36 组。它由一组激动剂分子（IL-36α、β、γ）和一组拮抗剂分子（IL-36Ra、IL-38）组成，所有分子均与IL-36受体（IL-36R）结合并抑制IL-36受体的表达。炎症控制。因此，我们使用自身免疫性肾炎模型小鼠MRL/MpJ-Faslpr/lpr（lpr）来分析肾脏和骨骼的病理状况，重点关注IL-36组的表达动态。关于IL-36组的肾内定位，IL-36Ra和IL-36γ在血管神经系统中组成型表达，而IL-36α在受损的远端肾小管和肾小球囊外壁中表达-36β和IL。 -38被诱导在浸润细胞中表达。此外，IL-36R 普遍存在于肾脏内，但其表达是在肾上皮细胞中诱导表达的，而肾上皮细胞随着肾炎的进展而受损。使用健康猫肾组织的分析表明，IL-36R mRNA 的定位与小鼠 IL-36α 和 IL-36R 的定位一致。接下来，我们使用IL-36R缺陷型lpr并将其肾脏表型与野生型小鼠进行比较。虽然两组之间的肾功能指标相当，但缺失组的肾小球和肾小管间质病理指标比野生型更轻微。此外，无论IL-36R存在与否，IL-36α均定位于肾上皮细胞的细胞质和细胞核，部分与细胞核内的组蛋白乙酰化标记物共定位，IL-36α介导IL-36R。表明不存在核内IL-36α信号。另一方面，两组之间的骨病理学没有差异。上述结果表明，肾脏中表达的IL-36基团，特别是IL-36α的过度表达有助于自身免疫性肾炎的发病，并且IL-36R依赖性和非依赖性途径都参与其中。此外，还考虑了针对该分子组的兽医应用到肾脏疾病的可能性。

项目成果

加齢のInterleukin 36受容体欠損マウスで観察される上皮組織の形態異常

在白细胞介素 36 受体缺陷的衰老小鼠中观察到上皮组织的形态学异常

• 发表时间: 2021
• 作者: 難波貴志;市居 修;中村鉄平;大谷祐紀;Md. Abdul Masum;Yaser Hosny Ali Elewa;昆 泰寛
• 通讯作者: 昆 泰寛

Ameliorated Renal Pathological Feature in MRL/MpJ-Faslpr/lpr Background Interleukin-36 Receptor-Deficient Mice

• DOI: 10.1093/micmic/ozac046
• 发表时间: 2023-04-05
• 期刊: MICROSCOPY AND MICROANALYSIS
• 影响因子: 2.8
• 作者: Namba，Takashi;Ichii，Osamu;Kon，Yasuhiro
• 通讯作者: Kon，Yasuhiro

Compartmentalization of interleukin 36 subfamily according to inducible and constitutive expression in the kidneys of a murine autoimmune nephritis model

• DOI: 10.1007/s00441-021-03495-8
• 发表时间: 2021-07
• 期刊: Cell and Tissue Research
• 影响因子: 3.6
• 作者: Takashi Namba;O. Ichii;Teppei Nakamura;Md. Abdul Masum;Yuki Otani;M. Hosotani;Y. Elewa;Y. Kon

Altered renal phenotype of murine autoimmune nephritis due to a defect of interleukin 36 receptor

白细胞介素 36 受体缺陷导致小鼠自身免疫性肾炎肾表型改变

• 发表时间: 2021
• 作者: Takashi NAMBA;Osamu ICHII;Tadashi OKAMURA;Kenta NAKANO;Teppei NAKAMURA;Md. Abdul MASUM;Yuki OTANI;Yaser Hosny Ali ELEWA;Yasuhiro KON
• 通讯作者: Yasuhiro KON

Interleukin-36受容体を欠損した自己免疫性腎炎モデルマウスの腎表現型解析

白细胞介素36受体缺失自身免疫性肾炎模型小鼠肾脏表型分析

• 发表时间: 2021
• 作者: 難波貴志;市居 修;岡村匡史;中野堅太;中村鉄平;大谷祐紀;Masum Md. Abdul;Yaser Hosny Ali Elewa;昆 泰寛
• 通讯作者: 昆 泰寛