Elucidation of pathogenic mechanism in autoimmune diseases targeting viral immune evasion

阐明针对病毒免疫逃避的自身免疫性疾病的致病机制

基本信息

批准号：
20J21835
负责人：
森俊輔
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

MHCクラスII（MHC-II）多型は多くの自己免疫疾患の発症リスクと強く関連している。一方、Epstein-Barr virus（EBV）感染が自己免疫疾患の引き金になることが多数報告されているが、両者の関係は不明である。MHCクラスII関連分子であるInvariant chainは、小胞体で異常な自己抗原がMHCクラスII分子に結合することを阻害する。我々は、成体マウスでInvariant chainを後天的に欠失させると、代表的な自己免疫疾患である全身性エリテマトーデス（SLE）様の症状を発症することを発見した。このマウスではInvariant chainの欠失によりMHC-IIに提示される抗原のレパートリーが大きく変化し、SLE関連の自己抗原がMHCクラスII分子上に提示されることが明らかになった。さらに、このマウスで増殖したT細胞のT細胞受容体(TCR)をシングルセルRNAシークエンスによって解析したところ、 Invariant chainが欠損したMHCクラスII分子に提示された自己抗原を特異的に認識するT細胞がクローナルに増えていることが判明した。また、SLE患者の末梢血単核細胞で増加しているT細胞をシングルセルRNAシークエンスで解析すると、マウスと同様にInvariant chainが欠損した自己のMHCクラス II分子発現細胞を特異的に認識するT細胞がクローナルに増えていることが明らかになった。これら自己反応性T細胞は、EBV再活性化によりInvariant chainの発現量が低下したMHCクラスII分子に提示される自己抗原を認識することを発見した。以上より、EBV再活性化で見られるInvariant chainの減少に伴うMHCクラスIIの抗原提示異常が、自己寛容の破綻につながるという新しい知見を見出した。

MHC II 类 (MHC-II) 多态性与许多自身免疫性疾病的风险密切相关。另一方面，尽管有报道称EB病毒（EBV）感染是自身免疫性疾病的触发因素，但两者之间的关系尚不清楚。不变链是MHC II类相关分子，抑制异常自身抗原与内质网中MHC II类分子的结合。我们发现成年小鼠中恒定链的获得性缺失会导致类似于系统性红斑狼疮（SLE）（一种典型的自身免疫性疾病）的症状。在这只小鼠中，恒定链的删除显着改变了 MHC-II 上呈递的抗原库，并且揭示了 SLE 相关自身抗原呈递在 MHC II 类分子上。此外，当我们通过单细胞 RNA 测序分析这些小鼠中增殖的 T 细胞的 T 细胞受体 (TCR) 时，我们发现，特异性识别缺乏不变链的 MHC II 类分子上存在的自身抗原的 T 细胞正在增加。克隆地。此外，对SLE患者外周血单核细胞中增加的T细胞进行单细胞RNA测序分析表明，T细胞特异性识别表达缺乏不变链的自体MHC II类分子的细胞，这与小鼠中的情况相似。清楚地表明细胞的克隆性正在增加。我们发现这些自身反应性 T 细胞识别 MHC II 类分子上呈现的自身抗原，这些分子的不变链表达水平由于 EBV 重新激活而降低。基于上述，我们发现了一个新的发现，即MHC II类抗原呈递异常与EBV再激活中观察到的不变链减少相关，导致自我耐受的崩溃。