金属カルベン反応に立脚したアミド化学の新展開と生物活性分子の合成

基于金属卡宾反应和生物活性分子合成的酰胺化学新进展

基本信息

批准号：
20J20933
负责人：
橋本佳典
金额：
$ 1.79万
依托单位：
Chiba University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

①昨年達成した、インドールアルカロイド群の網羅的な形式不斉合成法の開発において、不足していたデータの収集及び論文執筆を行い、国際雑誌に投稿した。本合成経路は計20種類以上のモノテルペンインドールアルカロイドにアクセス可能であることに加え、合成経路中盤で触媒的に不斉を導入するため、逆のエナンチオマーも入手できる。これにより、天然物の両エナンチオマーの生物活性試験が可能となるため、今後創薬科学的に重要な手法となり得る。②ねじれ型ウレア基は、平面ウレアとは異なり、興味深い物性や反応性を示すことが知られている。しかし、これまで多くの研究がなされてきたにも関わらず、ねじれ型ウレア化合物の合成法は極めて限定的である。申請者は以前に、２つのカルボニル基に挟まれたジアゾ基を有する、環状ウレア誘導体に対して酢酸ロジウムを作用させることで、橋頭位にウレア窒素を持ち、かつイリドになっている「ねじれ型ウレアイリド」を中程度の収率で得ることに成功している。このような化合物の単離報告例は無く、またカラムクロマトグラフィーで単離可能なほど安定であるため、その物理化学的性質や反応性は極めて興味深いと考えた。研究の結果、原料のジアゾ化合物に対し、申請者が所属する研究室で開発されたRh触媒を作用させたところ、反応時間が大幅に短縮され、目的のねじれ型ウレアイリドを高収率で得た。次に誘導体化の検討を行った結果、エタノール中、80 ℃で3時間加熱することで、ウレアC－N結合間に形式的にカルボニル基が挿入された環拡大生成物を得ることに成功した。このような環状ウレアの環拡大反応は初の報告例であり、現在反応機構の解明を進めている。最後に、密度汎関数法に基づく理論計算により、本化合物の安定性を評価した。その結果、想定される分解反応の活性化エネルギーが非常に高く、化合物が室温付近で安定に存在することを計算科学的に裏付けた。

① 在我们去年完成的吲哚生物碱综合正式不对称合成方法的开发中，我们收集了缺失的数据，写了一篇论文，并将其提交给国际期刊。该合成路线除了能够获得总共20多种单萜吲哚生物碱外，还可以获得相反的对映体，因为在合成路线的中间催化引入了手性。这使得测试天然产物的两种对映体的生物活性成为可能，这可能成为未来药物发现科学的重要方法。 (2) 与平面尿素不同，扭曲尿素基团表现出有趣的物理性质和反应性。然而，尽管迄今为止已经进行了大量研究，但合成扭曲脲化合物的方法极其有限。申请人先前报道，通过使乙酸铑与具有夹在两个羰基之间的重氮基团的环状脲衍生物反应，可以产生在桥头位置具有脲氮且为内鎓盐的“扭曲型”。成功地获得了中等产率的“ureairide”。目前还没有分离这种化合物的报道，并且由于它足够稳定，可以通过柱色谱法分离，因此我们认为其物理化学性质和反应性非常有趣。研究结果表明，当申请人实验室开发的Rh催化剂应用于原料重氮化合物时，反应时间显着缩短，并且以高产率获得了所需的扭曲脲酰化物。接下来，我们研究了衍生化，并通过在乙醇中在80℃下加热3小时，成功获得了羰基正式插入脲C-N键之间的扩环产物。这是环脲扩环反应的首次报道，我们目前正在努力阐明其反应机理。最后，通过基于密度泛函理论的理论计算对该化合物的稳定性进行了评价。因此，假设的分解反应的活化能极高，计算科学已证实该化合物在室温附近稳定存在。

项目成果

期刊论文数量（6）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Formal Synthesis of Indole Alkaloids based on Enzyme-Catalyzed Desymmetrization

基于酶催化去对称化的吲哚生物碱的形式化合成

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshinori Hashimoto;Ryosuke Kato;Kotaro Ikeda;Jannis Nonnhoff;Harald Groger;Shingo Harada;Tetsuhiro Nemoto
通讯作者：
Tetsuhiro Nemoto

酵素反応の可視化によるバイオ触媒スクリーニングを活用したモノテルペノイドインドール類の網羅的な合成法開発

通过酶反应可视化进行生物催化剂筛选，开发单萜吲哚的综合合成方法

DOI：
发表时间：
2023
期刊：
影响因子：
0
作者：
池田晃太朗;橋本佳典;加藤崚佑;Jannis Nonnhoff;Harald Groger;原田慎吾;根本哲宏
通讯作者：
根本哲宏

Merging Chemo- and Biocatalysis to Facilitate the Syntheses of Complex Natural Products: Enantioselective Construction of an N-Bridged [3.3.1] Ring System in Indole Terpenoids

DOI：
10.1021/acscatal.2c04076
发表时间：
2022-11
期刊：
ACS Catalysis
影响因子：
12.9
作者：
Yoshinori Hashimoto;Shingo Harada;Ryosuke Kato;Kotaro Ikeda;Jannis Nonnhoff;H. Gröger;T. Nemoto
通讯作者：
Yoshinori Hashimoto;Shingo Harada;Ryosuke Kato;Kotaro Ikeda;Jannis Nonnhoff;H. Gröger;T. Nemoto

Bielefeld University(ドイツ)

比勒费尔德大学（德国）