分岐理論に基づいたErbBシグナル伝達系による細胞周期制御の解明

基于分叉理论阐明ErbB信号系统对细胞周期的控制

基本信息

批准号：
20J20192
负责人：
井元宏明
金额：
$ 1.98万
依托单位：
Osaka University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2023-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

数理モデリングは，生物における多様な分子間相互作用をネットワークとして解析し，動的データの背後にある分子メカニズムを明らかにする最も有効な手法のひとつである．こうした背景から近年，がんをはじめとする疾病の作用機序をシステムレベルで理解する手法として，数理モデルの重要性が増している．最終年度である令和4年度は，昨年度に引き続き，生化学反応過程を記述した文章を実行可能な数理モデルに変換するText2Modelのさらなるアップデートを行った．まず，Text2Modelがサポートする反応ルールのうち，タンパク質の結合・解離に関しては熱力学的制約を与えることをサポートする機能を加えた．任意の生化学反応経路について，初期状態と最終状態が一意に定まる閉経路では，いわゆる「詳細釣り合い条件」が成立し，このサイクル内では自由エネルギー変化が０（平衡解離定数の積が１）となる制約が課されることになる．しかしながら，モデル化する反応ネットワークの規模が大きくなると，複雑なタンパク質間相互作用の中から閉じたサイクルを発見することは容易ではなくなる．代表者は，Text2Modelの結合・解離のルールにおいてテキスト情報のみから閉経路を発見し，制約が課されるべき反応番号を表示できるようにした．さらに，テキストから構築したモデルについては，ハイデルベルク大学のFabian Ormersbach氏の協力のもと，タンパク質間相互作用をインタラクティブなグラフとして可視化するメソッドも実装した．以上の成果はText2Modelのユーザビリティをさらに向上させるものである．患者固有モデリングのプロトコルに関しては，GDC Data Portalの更新に伴い解析に使用したコードを再度整理した．この更新されたプロトコルを論文にまとめ，STAR Protocols誌から出版された．

数学建模是分析生物体中各种分子相互作用网络并阐明动态数据背后的分子机制的最有效方法之一。在此背景下，近年来，数学模型作为在系统水平上理解癌症等疾病作用机制的方法变得越来越重要。 2020财年，即该项目的最后一年，我们在去年的基础上继续进一步更新Text2Model，将描述生化反应过程的文本转换为可执行的数学模型。首先，在 Text2Model 支持的反应规则中，我们添加了一个支持有关蛋白质结合和解离的热力学约束的函数。对于任何生化反应途径，在初态和终态唯一确定的闭合路径中，所谓“详细平衡条件”成立，在这个循环内，自由能变化为0（平衡解离的乘积）常数为 1)。然而，随着要建模的反应网络规模的增加，发现复杂的蛋白质-蛋白质相互作用之间的闭环变得困难。该代表仅从Text2Model的关联/解离规则中的文本信息中发现了闭合路径，并且使得可以显示应施加约束的反应数。此外，对于根据文本构建的模型，在海德堡大学的 Fabian Ormersbach 的合作下，我们还实现了一种将蛋白质-蛋白质相互作用可视化为交互式图的方法。上述结果进一步提高了Text2Model的可用性。关于患者特定的建模协议，用于分析的代码已随着 GDC 数据门户的更新而重新组织。这个更新的协议被编译成一篇论文并由 STAR Protocols 发表。