Dynamic analysis of interactions between nanoporous gold and integrins using multicanonical molecular dynamics

使用多规范分子动力学动态分析纳米孔金和整合素之间的相互作用

基本信息

批准号：
20J15644
负责人：
出口聡一郎
金额：
$ 1.22万
依托单位：
Kyoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

本年度の到達目標を予定通りに遂行することができた。具体的には、前年度に取得した計算データを基に、研究目的であるインテグリン媒介型機械的シグナル伝達機構の解明に取り組んだ。前年度に作成したフルスケールのインテグリンモデルにPerturbation ResponseScanning (PRS)を適用して擬似的なシグナル伝達過程を再現し、headドメインに作用させた応力がインテグリン構造を伝播する様子を調べた。その結果、インテグリンの膝部分(Genu)への金属イオン配位の抑制により、Genuドメインが軟化することで機械的シグナルが急激に減衰する様子が確認された。この事実はGenuドメインとCalf-1ドメイン間に応力伝達経路が形成されることで、細胞外から細胞内への機械的情報の伝達が安定化されるという前年度に得られた事実を裏付ける結果となった。インテグリンαvβ3モデルに加え、αIドメインを有するα2β1や変異モデルを作成し、機械的引張力を付加する拡張MD計算等を実行することでシグナル伝達特性を比較した。その結果、αvβ3はβ鎖に直接作用した力が局所的な構造変化を連鎖的に誘発し、最終的にグローバルな構造活性化につながることで、基板の機械的情報を細胞内に伝達することが明らかになった。一方、α2β1に作用した力はαIドメイン内で分散し、αvβ3で見られたβ鎖内での局所構造変化を示さなかった。このように、αIドメインの有無がインテグリンの機械的シグナル伝達において重要な役割を果たしていることを明らかにした。以上の計算結果はインテグリンのαIドメインの構造やその中の荷電残基が、シグナル伝達に主要な役割を果たすことを示唆しており、細胞の機械的感受性を調べた既存の実験・計算事実とも整合している。以上の研究成果は、国外論文へ執筆、掲載され、また国外ジャーナルの記事にも紹介された。

我们能够按计划实现我们的目标。具体而言，根据上一年获得的计算数据，我们致力于阐明整合素介导的机械信号传导机制，这是我们的研究目标。将摄动响应扫描（PRS）应用于上一年创建的全尺度整合素模型，以重现伪信号过程，并研究如何通过整合素结构施加到头部结构域的应力。结果，已经证实，机械信号由于抑制了整合素的膝盖部分，突然衰减了，因此，机械信号的变软。这一事实支持了上一年获得的事实，即构成和小腿1域之间应力转移途径的形成稳定了机械信息从细胞内部到内部的传播。除了整联蛋白αVβ3模型外，还创建了具有αi结构域的突变模型，并通过进行扩展的MD计算以增加机械张力进行比较信号转导特性。结果，发现αVβ3直接作用于β链，该β链引起链的局部结构变化，从而导致全局结构激活，从而将基质的机械信息传输到细胞中。另一方面，作用在α2β1上的力分散在αi结构域内，并且没有显示αVβ3中看到的β链中的局部结构变化。因此，揭示了αi结构域的存在或不存在在整联蛋白的机械信号传导中起重要作用。上面的计算结果表明，整联蛋白的αi结构域的结构及其在信号传导中起主要作用，并且与研究细胞机械灵敏度的现有实验和计算事实一致。以上研究结果是在国际论文中撰写和发表的，并在国际期刊的文章中发表。