Investigation of Molecular Mechanism of Membrane Disruption by Fibril Formation

原纤维形成破坏膜的分子机制研究

基本信息

批准号：
20J14290
负责人：
山内仁喬
金额：
$ 1.34万
依托单位：
The Graduate University for Advanced Studies
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J14290/
关键词：
分子動力学シミュレーション / 拡張アンサンブル法アミロイド凝集アミロイド線維細胞毒性細胞膜

分子動力学シミュレーション / 拡張アンサンブル法アミロイド凝集アミロイド線維細胞毒性細胞膜

项目摘要

本研究課題では、細胞膜破壊の分子機構の解明に向けて分子動力学を用いたシミュレーションに取り組んでいる。2020年度は、(1) タンパク質の線維形成初期過程の解明、(2)脂質膜系に対する効率的な分子シミュレーションに向けたプログラム開発に取り組んだ。具体的には、パーキンソン病の原因と考えられているαシヌクレインの線維形成過程について、線維形成と細胞毒性に中心的な役割を果たすフラグメントに着目した研究を実施した。これまでに開発してきた定温定圧レプリカ置換法を用いることで、αシヌクレインフラグメントの二量体構造のサンプリングに成功し、分子間反平行βシートを持つ二量体構造が最も存在確率が高いことを明らかにした。また、二量体形成過程において、特定の構造を持たない残基間で直接βシート構造が形成されることを見出した。本研究成果は、原著論文として国際学術誌に出版した。今後、細胞膜上におけるタンパク質の凝集と比較する上で重要な知見になると考えている。続いて、脂質膜といった大規模系に対して効率的なシミュレーションを実行するために、これまでに提案してきた定温定圧レプリカ置換法やレプリカ部分置換法を、汎用シミュレーションパッケージであるLAMMPSに実装した。実装したプログラムをテストするためにポリエチレン鎖に適用し、得られた構造アンサンブルが正しく統計アンサンブルに従っていることを確認した。本研究は、国際共同研究として取り組んだ成果であり、論文投稿準備中である。

该研究主题正在使用分子动力学进行模拟，以阐明细胞膜破坏的分子机制。在2020财年，我们致力于（1）阐明蛋白质纤维化形成的早期过程，（2）制定旨在有效的脂质膜系统分子模拟的程序。具体而言，我们进行了一项研究，重点是α-核蛋白的纤维化过程，该过程被认为是帕金森氏病的原因，重点是碎片在纤维化和细胞毒性中起着核心作用。通过使用迄今为止已经开发的恒定晶体压力副本取代法，我们成功地采样了α-突触核蛋白片段的二聚体结构，表明具有分子间反平行β板的二聚体结构具有最高的可能性。还发现，在二聚体形成过程中，β-折叠结构直接在没有特定结构的残基之间形成。这项研究发现是在国际学术期刊上发表的。我们认为，与细胞膜上的蛋白质聚集相比，这将成为一个重要发现。接下来，为了有效地对诸如脂质膜等大型系统进行模拟，在常规仿真软件包lammps中实现了先前提出的恒定恒定恒定恒定恒定复制替代方法和部分复制替代方法。将实施的程序应用于聚乙烯链，以测试并确保正确的结构集合正确遵循统计合奏。这项研究是国际协作研究项目的结果，目前正准备提交论文。