転写因子FOXL2から探る、卵巣発達・疾患のメカニズム

从转录因子 FOXL2 探讨卵巢发育和疾病的机制

• 批准号: 20J14275
• 负责人: 伊藤 遥
• 金额: $ 1.34万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J14275/
• 关键词: FOXL2; 卵巣; 顆粒層細胞

本研究では、転写因子FOXL2による卵巣発達・機能制御メカニズムの解明、および、FOXL2の変異や発現異常によって引き起こされる卵巣疾患の発症機序の解明を最終目的とした。FOXL2はマウス卵巣の顆粒層細胞において高発現し、卵巣の正常な発達、機能の制御・維持に必須の役割を果たすが、その発現がどのように制御されているのかは不明であった。本研究ではこれまでに、卵母細胞と女性ホルモンとして知られるエストロゲンとの共培養によって、顆粒層細胞におけるFOXL2タンパク質の発現が上昇することを明らかにした。さらに、FOXL2発現の低下した顆粒層細胞では特殊な培養条件下で性分化転換を起こすことなどを見出している。当該年度では、培養下で見られた、卵母細胞とエストロゲンによる顆粒層細胞におけるFOXL2発現の促進効果を生体内でも検証するため、野生型マウスに対してエストロゲン阻害剤を投与し、その影響を解析した。阻害剤投与後のマウス卵巣はエストロゲンシグナルの阻害によって異所的に発達促進を起こし、顆粒層細胞のFOXL2発現は阻害剤未投与マウスと比べ増加した。しかし、エストロゲンシグナル阻害の直接の影響と二次的に引き起こされた卵巣発達の影響を区別することが困難であるため、この実験系を用いては前述の仮説を証明できないと考えられた。また、過去の生体内FOXL2遺伝子欠損マウスにおける報告とは異なり、本培養系においてFOXL2発現が低下した培養後の顆粒層細胞ではセルトリ細胞特異的な転写因子、SOX9の発現上昇が見られない。しかし本研究では、この培養後の顆粒層細胞をさらに特殊な環境下で培養することでSOX9発現が上昇し、一部精巣セルトリ細胞様の性質を獲得することを既に見出している。当該年度は、このSOX9発現上昇に関与する具体的なシグナルを同定した。

本研究的最终目的是阐明转录因子FOXL2控制卵巢发育和功能的机制，阐明FOXL2突变和异常表达引起的卵巢疾病的发病机制。 FOXL2在小鼠卵巢颗粒细胞中高表达，在控制和维持正常卵巢发育和功能中发挥重要作用，但其表达是如何调节的尚不清楚。这项研究此前表明，卵母细胞与雌激素（一种已知的女性激素）共培养可增加颗粒细胞中 FOXL2 蛋白的表达。此外，我们发现FOXL2表达降低的颗粒细胞在特殊培养条件下会发生性别分化。在本财年，为了验证在培养物中观察到的促进卵母细胞中FOXL2表达和颗粒细胞中雌激素的效果，我们对野生型小鼠施用雌激素抑制剂并对其效果进行了分析。给予抑制剂后，由于雌激素信号的抑制，小鼠卵巢异位发育得到促进，与未给予抑制剂的小鼠相比，颗粒细胞中FOXL2的表达增加。然而，由于很难区分雌激素信号抑制的直接影响和对卵巢发育的继发影响，因此认为使用该实验系统无法证明上述假设。此外，与之前关于体内 FOXL2 基因缺陷小鼠的报道不同，在培养的颗粒细胞中没有观察到 SOX9（一种支持细胞特异性转录因子）的表达增加，其中 FOXL2 表达在该培养系统中降低。然而，在这项研究中，我们已经发现，当颗粒细胞在更特定的环境下培养时，SOX9 表达增加，并且它们获得了一些睾丸支持细胞样特性。今年，我们发现了与 SOX9 表达增加有关的特定信号。

项目成果

卵分泌因子による卵巣顆粒膜細胞の分化制御機構

卵分泌因子对卵巢颗粒细胞分化的调控

• 发表时间: 2021
• 期刊: Journal of Mammalian Ova Research
• 作者: Ozawa Manabu;Taguchi Jumpei;Katsuma Kento;Ishikawa-Yamauchi Yu;Kikuchi Mio;Sakamoto Reiko;Yamada Yasuhiro;Ikawa Masahito;伊藤遥，杉浦幸二
• 通讯作者: 伊藤遥，杉浦幸二