小脳顆粒細胞の新規発生制御機構の解明ー小児がんメデュロブラストーマへの展開ー

阐明小脑颗粒细胞的新型发育控制机制 - 在儿科癌症髓母细胞瘤中的应用 -

• 批准号: 20J13210
• 负责人: 白石 椋
• 金额: $ 1.09万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for JSPS Fellows
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-24 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20J13210/
• 关键词: 小脳顆粒細胞前駆細胞; 転写因子; 髄芽腫; 小脳顆粒細胞

本研究の目的は、1つ目に、小脳顆粒細胞前駆細胞(GCP)において、MEIS1がGCPの細胞増殖をどのように制御しているかどうかを明らかにする。2つ目に、GCPから発生する小児脳腫瘍小児脳腫瘍であるSHH型髄芽腫におけるMEIS1の重要性を、その下流因子に着目しつつ解明することで、MEIS1を中心とした経路がSHH型髄芽腫の治療標的となりうるかどうかを検証し、同定した経路を阻害しうる阻害剤を用いて髄芽腫の悪性化を抑制できるかどうかを評価する。1つ目の目的に関して、MEIS1がGCPの細胞増殖を促進する転写因子であるATOH1を分解から保護する機能を有することを見出した。具体的には、ATOH1を分解するタンパク質複合体に、MEIS1のスプライシングバリアントから産生されるタンパク質が結合することで、ATOH1の分解を抑制することが示唆された。2つ目の目的に関して、MEIS1をGCPにおいて電気穿孔法を用いて過剰発現させることでSHH型髄芽腫を誘導できるかどうかをまず検証することを考えていたが、陽性対象であるSmoM2の過剰発現でSHH型髄芽腫が誘導できなかったことから、実験系の確立を未だ達成できていない。そのため、SHH型髄芽腫におけるMEIS1の機能に関しては、今後の解析が待たれる。

本研究的目的首先是阐明 MEIS1 如何控制小脑颗粒细胞祖细胞 (GCP) 中的 GCP 细胞增殖。其次，通过阐明MEIS1在SHH型髓母细胞瘤（一种由GCP发展而来的儿童脑肿瘤）中的重要性，通过关注其下游因素，我们发现以MEIS1为中心的通路与SHH型髓母细胞瘤是否相关。该通路可作为髓母细胞瘤的治疗靶点，并评估是否可以使用可抑制已识别通路的抑制剂来抑制髓母细胞瘤的恶性进展。关于第一个目标，我们发现MEIS1具有保护ATOH1（一种促进GCP细胞增殖的转录因子）免于降解的功能。具体而言，MEIS1剪接变体产生的蛋白质与降解ATOH1的蛋白质复合物结合，从而抑制ATOH1的降解。关于第二个目标，我们考虑首先通过电穿孔验证GCP中MEIS1的过表达能否诱导SHH型髓母细胞瘤，但由于SHH型髓母细胞瘤不能通过表达诱导，因此尚未建立实验体系。因此，期待进一步分析 MEIS1 在 SHH 型髓母细胞瘤中的功能。

项目成果

疾患原因遺伝子・タンパク質の解析技術と創薬/診断技術への応用

致病基因和蛋白质分析技术及其在药物发现/诊断技术中的应用

• 发表时间: 2022
• 作者: 執筆者：橋本真一;岩淵禎弘;岩田岳;美辺詩織;小巻翔平;清水厚志;藤田直也;中井謙太;伊藤眞里;笹栗弘貴;舩山学;松村剛;成瀬紘也;辻省次;田中章景;土井宏;佐々木征行;松林泰毅;三條伸夫;徳永英樹;他
• 通讯作者: 他