天然物ヒポクレリンBを基本骨格とした刺激応答型近赤外光感受性分子の創製

使用天然产物竹红菌素 B 作为基本骨架创建刺激响应性近红外光敏分子

基本信息

批准号：
20J12227
负责人：
北村貴士
金额：
$ 1.09万
依托单位：
Keio University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for JSPS Fellows
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-24 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

刺激応答型光感受性分子は、標的組織に過剰発現するバイオマーカーに応答して、光感受性の発現がOFFからONに変化する化合物である。非標的組織では光感受性がOFFのままであり、光照射下でも毒性を発現しないため、光線力学療法における光過敏症の副作用を低減することが期待できる。このような背景の中、前年度までに光感受性分子である天然物ヒポクレリンBと、がん細胞に過剰発現するバイオマーカーである過酸化水素に応答する芳香族ボロン酸を連結した新規刺激応答型光感受性分子1をデザイン、合成した。さらに、660 nmの光照射下における1の光感受性がOFFであること、1が過酸化水素と反応して、ヒポクレリンBを放出し光感受性を回復すること、および1が過酸化水素を過剰発現するがん細胞に対して選択的な光細胞毒性を発現することを見出している。そこで本年度は、(1) 1の光感受性および過酸化水素応答性に関する更なる機能評価と、(2)マウスを用いたin vivoにおける機能評価を目的として研究を行った。(1)スピントラッピングEPR法を用いて、660 nmの光照射下における1の一重項酸素生成能を評価した。その結果、1を用いた場合は、ヒポクレリンBを用いた場合と比較して、一重項酸素の検出が顕著に減少したことから、1の光感受性がOFFであることを本手法でも明らかにした。次に、生体に関連する各種活性酸素種に対する1の応答性を評価した。その結果、1が過酸化水素に対して選択的に応答して、ヒポクレリンBを放出することを見出した。(2)ヒポクレリンBと芳香族ボロン酸とを連結した新規刺激応答型光感受性分子のマウスに対する機能評価を行った。現在までに、本刺激応答型光感受性分子が、マウス飼育環境下および660 nmの光照射下で、光過敏症を誘発しないことを見出している。今後、腫瘍担持マウスを用いた光抗がん活性について検討を行う。

刺激响应的光敏分子是化合物，其中光敏的表达从靶向组织中过表达的生物标志物从OFF到ON变化。光敏性在非目标组织中仍保持不变，即使在光照射下也不会产生毒性，这可以预期可以减少光动力疗法中光敏光敏性的副作用。在上一年，在这种背景下，设计和合成了一种新型的刺激响应性的光敏分子1，其中天然产物伪磷酸蛋白B（一种光敏感的分子）和芳族硼酸对过氧化氢的反应，对癌细胞中的生物标志物过表达。此外，已经发现，在660 nm的光照射下，1的光敏性与过氧化氢反应以释放伪造蛋白B以恢复光敏性，1表示对过表达过氧化氢的癌细胞的选择性光胞毒性。因此，今年，我们进行了研究，目的是（1）进一步评估1在1中的光敏和过氧化氢反应性，以及（2）使用小鼠进行体内评估。（1）使用自旋捕获EPR方法评估660 nm光照射下的单线氧生产能力。结果，当使用1时，与使用伪蛋白B时相比，单线氧的检测显着降低，并且该方法还揭示了1的光敏性已关闭。接下来，评估了1对各种生物学相关的活性氧的反应性。结果，发现有1个对过氧化氢有选择性反应并释放了伪核素B。（2）对与伪基蛋白B相关的新型刺激反应的光敏感分子和芳族硼酸在小鼠上进行的功能评估。迄今为止，已经发现，这种刺激响应的光敏分子不会在小鼠饲养环境中诱导光敏性，在660 nm处得到照射。将来，我们将使用含有肿瘤的小鼠研究光抗癌的活性。