悪性脳腫瘍の根治を目指したCAR-T細胞とがん治療用ウイルスの併用療法

CAR-T细胞和癌症治疗病毒的联合疗法旨在彻底治愈恶性脑肿瘤

基本信息

批准号：
19K18416
负责人：
CHALISE LUSHUN
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokyo
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2020-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18416/
关键词：
脳腫瘍免疫療法 CAR-T がん治療用ウイルスポドプラニン脳腫瘍

项目摘要

背景および研究目的：標準治療では根治が目指せない悪性脳腫瘍に対して免疫療法が期待されているが、既存のCAR-Tの問題点である、正常細胞への傷害性を示すon-target-off-tumor toxicityを克服する必要がある。そのため癌特異抗原を認識するモノクローナル抗体を基としたCAR―T細胞を作成し、その有効性及び安全性をマウスモデルにおいて検証することを本研究の目的とした。また、がん治療用ウイルスなどと併用による相乗効果も期待される。研究結果：グリオーマ細胞で異常に糖鎖修飾されたポドプラニン（PDPN)をイムノーゲンとして作成された癌特異的モノクローナル抗体Cancer-specific mAb (CasMab)であるLpMab-2を利用したCARを作成した。LpMab-2 はPDPN発現癌細胞のみと反応し正常PDPN発現細胞と反応しない癌特異的モノクローナル抗体(CasMab)である。LpMab-2の単鎖抗体を用いて第3世代のCAR-TであるLp2-CAR-T細胞を作成した。この新たな概念のCAR-T細胞は、PDPN発現グリオーマ細胞株に対して特異的に細胞障害性を示したが、正常PDPN発現細胞に対する細胞傷害性を示さなかった。また、Lp2-CAR-T細胞は日本国内で樹立させた患者由来のグリオーマ幹細胞株に対しても殺細胞効果を示し、臨床応用の可能性を証明した。グリオーマ細胞株を用いたマウス腫瘍モデルにおいても、Lp2-CAR-T療法の腫瘍増殖抑制効果を示し、Lp2－CAR導入T細胞治療群はCAR非導入T細胞治療群と比べて生存期間が有意に延長した。また、Lp2-CAR-T細胞療法と癌治療用ウイルスG47Δの併用によってさらに高い治療効果が得られた。

背景及研究目的：免疫疗法有望治疗标准治疗无法完全治愈的恶性脑肿瘤，但现有CAR-T的问题在于其对正常细胞表现出脱靶毒性——需要克服肿瘤毒性。。因此，本研究的目的是创建基于识别癌症特异性抗原的单克隆抗体的CAR-T细胞，并在小鼠模型中验证其有效性和安全性。当与病毒联合用于癌症治疗时，预计还会产生协同效应。研究结果：我们使用 LpMab-2 创建了 CAR，LpMab-2 是一种癌症特异性单克隆抗体 (CasMab)，使用在神经胶质瘤细胞中异常糖基化的 podoplanin (PDPN) 作为免疫原创建。 LpMab-2 是一种癌症特异性单克隆抗体 (CasMab)，仅与表达 PDPN 的癌细胞发生反应，不与正常表达 PDPN 的细胞发生反应。 Lp2-CAR-T细胞是第三代CAR-T，是使用LpMab-2单链抗体产生的。这种新概念的 CAR-T 细胞显示出特异性针对表达 PDPN 的神经胶质瘤细胞系的细胞毒性，但不针对正常表达 PDPN 的细胞。此外，Lp2-CAR-T细胞还对日本建立的患者来源的胶质瘤干细胞系表现出细胞杀伤作用，展示了临床应用的可能性。在使用神经胶质瘤细胞系的小鼠肿瘤模型中，Lp2-CAR-T疗法也显示出肿瘤生长抑制作用，并且Lp2-CAR转导的T细胞治疗组的存活期明显长于非CAR转导的T细胞延长了治疗组。此外，通过将Lp2-CAR-T细胞疗法与癌症治疗病毒G47Δ相结合，获得了更高的治疗效果。