Development of novel diagnostic and therapeutic approaches to cancer by analyzing specific features of the immunoglobulin superfamily of molecules.

通过分析免疫球蛋白分子超家族的具体特征，开发新的癌症诊断和治疗方法。

• 批准号: 20H03525
• 负责人: 村上 善則
• 金额: $ 10.07万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20H03525/
• 关键词: 免疫グロブリンスーパーファミリータンパク質; 小細胞肺がん; 神経内分泌腫瘍; 消化器がん; 肺がん; がん浸潤・転移; 薬剤耐性; 免疫チェックポイント; 分子間結合; 免疫グロブリンスーパーファミリ―; 浸潤、転移; 免疫グロブリンスーパーファミリー

がんの浸潤、転移の克服、腫瘍免疫治療の拡大を目的に、免疫グロブリン・スーパーファミリー (IgSF) 細胞接着分子群を介するがん細胞と間質細胞の相互作用の実態と病理学的意義の解明、新規結合分子対の同定を目指して解析を行った。１．小細胞肺がん(SCLC)の接着分子特性に基づく新規血清診断マーカーの確立と、抗体治療薬開発：R3年度までにSCLCと精巣で発現する細胞接着分子CADM1v8/9バリアント産物が酵素切断を受けて血中に遊離することから、CADM1v8/9切断断片の特異抗体、抗O-型糖鎖特異抗体を作成し、SCLC患者血清でCADM1v8/9 断片を高感度、高特異度で検出するELISA系を構築した。本年度は種々の腫瘍、肺疾患、炎症性疾患患者の血清を網羅的に検索し、両抗体による感度・特異度向上を確認した。続いてSCLCで、CADM1v8/9断片陽性と、リンパ節転移・肝転移との相関を示し、企業と共同で抗CADM1抗体・薬物複合体を試作し、SCLC細胞で強い殺細胞効果を得た。２．細胞接着分子による増殖因子シグナルの修飾に基づく、分子標的治療薬耐性がんの克服 ：Ｔ細胞リンパ腫、SCLC細胞で過剰発現すCADM1と血管内皮のCADM1のホモ結合が肝臓への転移形成を亢進することをマウスモデルで示した。またSCLC細胞でもCADM1が脳や骨転移ではなく、肝転移を強く亢進することをマウスモデルで示した。３．ヒト IgSF 389 分子の網羅的解析による新規免疫チェックポイント、転移制御因子の解析：多数のヒトIgSF分子群をクローニングし、物理化学的手法による結合活性を網羅的に解析し、新規免疫チェックポイントに関わるIgSF 分子対を２対以上同定し、NK細胞を介する免疫チェックポイント候補分子対について、細胞での腫瘍免疫抑制能を示し、特許出願を東大LO社と合意して準備中である。

为了克服癌症侵袭和转移并扩大肿瘤免疫治疗，我们旨在研究免疫球蛋白超家族（IgSF）细胞粘附分子介导的癌细胞与基质细胞之间相互作用的实际状态和病理意义。阐明并鉴定新的结合分子对。 1.基于小细胞肺癌（SCLC）粘附分子特征建立新的血清诊断标志物并开发抗体疗法：到R3年，SCLC和睾丸中表达的细胞粘附分子CADM1v8/9变异产物经历酶促裂解，因此，我们针对 CADM1v8/9 裂解片段创建了一种特异性抗体，即抗 O-聚糖特异性抗体，并使用 SCLC 患者血清分离了 CADM1v8/9。我们构建了一个 ELISA 系统，可以高灵敏度和特异性地检测片段。今年，我们全面检索了各种肿瘤、肺部疾病和炎症性疾病患者的血清，并证实这两种抗体都提高了敏感性和特异性。接下来，在SCLC中，我们显示了CADM1v8/9片段阳性与淋巴结转移和肝转移之间的相关性。我们与一家公司合作开发了抗CADM1抗体/药物缀合物，并获得了对SCLC细胞的强大细胞杀伤作用。 2.基于细胞粘附分子对生长因子信号的修饰来克服分子靶向耐药性癌症：T细胞淋巴瘤和SCLC细胞中过表达的CADM1与血管内皮细胞中CADM1的同源组合促进了肝脏转移的形成，这在小鼠模型中得到了证明。此外，我们在小鼠模型中表明，CADM1 强烈促进 SCLC 细胞的肝转移，但不促进脑或骨转移。 3.通过对人IgSF 389分子的综合分析来分析新的免疫检查点和转移控制因素：我们克隆了大量的人IgSF分子，利用物理化学方法全面分析了它们的结合活性，并分析了它们与新的免疫检查点的相关性，我们鉴定出了两个。或多对IgSF分子，并已证明NK细胞介导的这对免疫检查点候选分子具有抑制细胞内肿瘤免疫的能力。我们已同意与东京大学LO申请专利，目前正在准备这样做。

项目成果

Circulating tumor DNA detection of PIK3CA mutated breast cancer patients treated with neoadjuvant chemotherapy

PIK3CA突变乳腺癌新辅助化疗患者循环肿瘤DNA检测

• 发表时间: 2022
• 作者: Sato A;Tanabe M;Tsuboi Y;Ueno T;Takahashi S;Seto
• 通讯作者: Seto

Trans-homophilic interaction of CADM1 promotes organ infiltration of T-cell lymphoma by adhesion to vascular endothelium.

• DOI: 10.1111/cas.15307
• 发表时间: 2022-05
• 期刊: Cancer science
• 影响因子: 5.7

The identification of novel immune checkpoint molecules using a protein library of the immunoglobulin superfamily molecules

使用免疫球蛋白超家族分子的蛋白质库鉴定新型免疫检查点分子

• 发表时间: 2022
• 作者: Mai Mizusawa;Yuki Azuma;Takeshi Ito;Yoshinori Murakami
• 通讯作者: Yoshinori Murakami

Expansion of Cancer Risk Profile for BRCA1 and BRCA2 Pathogenic Variants.

• DOI: 10.1001/jamaoncol.2022.0476
• 发表时间: 2022-06-01
• 期刊: JAMA oncology
• 影响因子: 28.4

人癌病因遺伝子分野におけるがん研究

人类癌症病因基因领域的癌症研究