Estimation of stability and functional changes due to amino acid substitution using molecular simulations

使用分子模拟估计氨基酸取代引起的稳定性和功能变化

基本信息

批准号：
20H03230
负责人：
光武亜代理
金额：
$ 11.48万
依托单位：
Meiji University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

これまで、蛋白質の分子シミュレーションに関して、物理化学の理論に基づく方法論の開発を行ってきた。本研究課題では、これら手法の開発を継続するとともに環状ペプチドや膜蛋白質系に関しての機能メカニズムを理解するための理論的な基盤の構築を行う。開発した方法を駆使して、アミノ酸置換により蛋白質やペプチドのデザインを行う。今年は特に、膜蛋白質の睡眠に関係するGPCRであるオレキシン受容体２の研究を進めた。昨年度までに、脂質膜を取り入れた系の構築を行い、いくつかの変異体のシミュレーションを複数本実行して、独自の解析手法である緩和モード解析を用いて解析を行い、成果として論文にまとめた。今年度は、アンタゴニストやアゴニストが結合した構造やクライオ電子顕微鏡で解かれた活性構造をもとに、大規模な複数のMDシミュレーションを実行した。緩和モード解析を適用して、不活性構造と活性構造の違いについて、明確にした。特に３番目の膜貫通ヘリックス上の３つのアミノ酸残基の状態の違いが明確になり、これについて詳細に調べた。現在、論文作成中である。方法論の開発として、moving RMSDという解析手法が、大きな構造変化が生じるフォールディングシミュレーションのトラジェクトリーを解析するのに適していることを示した。通常、天然構造からどれくらい構造が違うか調べるのに天然構造をレファレンスとしてRMSDを計算することが多いが、ここでは、時間差の構造間のRMSDを計算する。安定な構造や準安定な構造は、その構造に滞在する時間が長いので、この解析をすると、RMSDが小さい時間領域は、安定構造であることが示唆でき、天然構造がわかっていないトラジェクトリーに関しても、この解析を行うと安定な構造を特定できる。この研究に関して論文にまとめた。

到目前为止，我们已经根据有关蛋白质分子模拟的物理化学理论开发了方法论。在本研究主题中，我们将继续开发这些方法，并为了解环状肽和膜蛋白系统中的功能机制建立理论基础。使用开发的方法，蛋白质和肽是由氨基酸取代设计的。今年，我们特别研究了与膜蛋白睡眠有关的OREXIN受体2，这是GPCR。到去年，我们已经构建了一个结合脂质膜的系统，对几个突变体进行了多个模拟，并使用我们的独特分析方法，放松模式分析对其进行了分析，并将结果汇编为论文。今年，我们基于拮抗剂和激动剂的结构进行了多次大规模MD模拟，并且通过冷冻电子显微镜解决了活跃结构。应用弛豫模式分析以阐明非活性和主动结构之间的差异。特别是，已经阐明了第三个跨膜螺旋中三个氨基酸残基的差异，并详细研究了这一点。目前正在写论文。在开发一种方法论时，我们已经表明，称为移动RMSD的分析技术适合分析引起重大结构变化的折叠模拟中的轨迹。通常，使用自然结构来计算RMSD作为参考以找出结构与自然结构的不同，但是在这里我们计算了时间差异化结构之间的RMSD。由于稳定或亚稳态的结构在该结构中长期存在，因此该分析表明，RMSD较小的时域是稳定的结构，即使对于尚不清楚自然结构的轨迹，该分析也可以识别稳定的结构。这项研究总结在论文中。

项目成果

期刊论文数量（0）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Structural Stability Analysis of Proteins Using End-to-End Distance: A 3D-RISM Approach

使用端到端距离进行蛋白质结构稳定性分析：3D-RISM 方法

DOI：
10.3390/j5010009
发表时间：
2022
期刊：
J
影响因子：
0
作者：
Yoshida Norio;Maruyama Yutaka;Mitsutake Ayori;Kuroda Akiyoshi;Fujiki Ryo;Kanemaru Kodai;Okamoto Daisuke;Kobryn Alexander E.;Gusarov Sergey;Nakano Haruyuki;Shun Yokoi and Ayori Mitsutake;Yutaka Maruyama and Ayori Mitsutake
通讯作者：
Yutaka Maruyama and Ayori Mitsutake

Dynamics of the Complex for Orexin 2 Receptor and G protein using Molecular Dynamics Simulations

使用分子动力学模拟研究食欲素 2 受体和 G 蛋白复合物的动力学

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yutaka Maruyama;Shunpei Koroku;Misaki Imai;Koh Takeuchi;Ayori Mitsutake;Ayori Mitsutake;Shun Yokoi and Ayori Mitsutake
通讯作者：
Shun Yokoi and Ayori Mitsutake

分子シミュレーションを用いたオレキシン2受容体－Gタンパク質複合体の動的性質の研究

利用分子模拟研究食欲素2受体-G蛋白复合物的动态特性

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yutaka Maruyama;Shunpei Koroku;Misaki Imai;Koh Takeuchi;Ayori Mitsutake;Ayori Mitsutake;Shun Yokoi and Ayori Mitsutake;Ayori Mitsutake;Daiki Noguchi;横井駿，光武亜代理
通讯作者：
横井駿，光武亜代理

Simulation of complex of 18-residue thioether-bonded cyclic peptide and human PlexinB1

18个残基硫醚键环肽与人PlexinB1复合物的模拟

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yutaka Maruyama;Shunpei Koroku;Misaki Imai;Koh Takeuchi;Ayori Mitsutake;Ayori Mitsutake;Shun Yokoi and Ayori Mitsutake;Ayori Mitsutake;Daiki Noguchi
通讯作者：
Daiki Noguchi

蛋白質系の分子シミュレーションデータの解析手法の開発

基于蛋白质的分子模拟数据分析方法的开发