Evaluation of selective autophagy in non-alcoholic steatosis-related hepatocarcinogenesis rat model

非酒精性脂肪变性肝癌大鼠模型中选择性自噬的评价

基本信息

批准号：
20H03146
负责人：
吉田敏則
金额：
$ 10.48万
依托单位：
Tokyo University of Agriculture and Technology
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本研究では、非アルコール性脂肪性肝疾患から発生する肝がんの初期過程における微小エコシステムであるオートファジーの役割について、脂肪肝モデルとオルガノイドを併用した新規のモデル研究を用いて明らかにする。解析にあたり高脂肪飼料または超高脂肪飼料給餌モデル動物を用いて脂肪滴の非分布領域である肝前がん病変部をオートファジーの依存度の高い組織内飢餓領域と位置づけ、種々の選択的オートファジーの役割を明らかにしていく。本年度は、ペルオキシソームを取り込むペキソファジーとミトコンドリアを取り込むマイトファジーについて検討した。超高脂肪飼料(58 kcal%、ココナッツオイル含有)とペルオキシソーム増殖因子活性化受容体α(PPARα)アゴニストを投与し、脂肪肝と肝前がん病変解析と合わせて、選択的オートファジーマーカーp62、ペキソファジーマーカーPEX5とライソゾームマーカーLAMP2の発現解析を行い、ペキソファジーフラックスの変動を予測した。PPARαアゴニスト投与では、脂肪化の抑制のためにペルオキシソームが過剰に増殖し、それを処理するためのペキソファジーの誘導が生じていることが示唆された。超高脂肪飼料との併用処置では、過剰なペルオキシソームが処理できず残存していることが示唆された。高脂肪飼料給餌(45 kcal、ラード含有)モデル動物を用いてミトコンドリアを選択的に取り込むマイトファジーに着目し、ミトコンドリア傷害剤の影響を検討した。前がん病変におけるLC3とAMBRA1、LC3とParkinおよびAMBRA1とParkinの各発現率をk-means法により3つのクラスターに分類してマイトファジーフラックスを解析し、マイトファジーの前がん病変形成に与える影響を検討した。試験条件によって、マイトファジーの抑制と誘導が前がん病変形成に関与することが示唆された。

在这项研究中，我们将使用脂肪肝模型和类器官进行新型模型研究，以阐明自噬这一微生态系统在非酒精性脂肪肝疾病发展的早期过程中的作用。为了进行分析，我们使用高脂肪或超高脂肪饮食喂养的模型动物来识别肝脏癌前病变，这些区域没有脂滴分布，是高度依赖自噬的组织饥饿区域。澄清模糊的作用。今年，我们研究了摄取过氧化物酶体的 pexophagy 和摄取线粒体的 mitophagy。我们给予超高脂肪饮食（58 kcal%，含椰子油）和过氧化物酶体增殖物激活受体 α (PPARα) 激动剂，并结合脂肪肝和肝脏癌前病变分析，选择性自噬标记物 p62，我们分析了pexophagy 标记物 PEX5 和溶酶体标记物 LAMP2 的表达来预测 pexophagy 通量的变化。有人提出，在施用 PPARα 激动剂后，过氧化物酶体过度增殖以抑制脂肪形成，并诱导 pexophagy 来应对增殖。提示在与超高脂饲料联合处理时，过量的过氧化物酶体无法被处理而残留。我们使用喂食高脂肪饮食（45 kcal，含有猪油）的模型动物，重点研究线粒体自噬，选择性地吞噬线粒体，并研究线粒体损伤剂的影响。我们利用k-means方法将癌前病变中LC3和AMBRA1、LC3和Parkin、AMBRA1和Parkin的表达率分为三类，分析线粒体自噬通量，并分析线粒体自噬对癌前病变形成的影响。。根据测试条件，提示线粒体自噬的抑制和诱导与癌前病变的形成有关。

项目成果

期刊论文数量（12）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Phenobarbital, a hepatic metabolic enzyme inducer, inhibits preneoplastic hepatic lesions with expression of selective autophagy receptor p62 and ER-phagy receptor FAM134B in high-fat diet-fed rats through the inhibition of ER stress.

DOI：
10.1016/j.fct.2023.113607
发表时间：
2023-01
期刊：
Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association
影响因子：
0
作者：
Suzuka Uomoto;Keisuke Takesue;Saori Shimuzu;Natsuno Maeda;Kana Ohshima;E. Hara;Mio Kobayashi
通讯作者：
Suzuka Uomoto;Keisuke Takesue;Saori Shimuzu;Natsuno Maeda;Kana Ohshima;E. Hara;Mio Kobayashi

Analysis of autophagy in microlesions using cluster analysis

使用聚类分析分析微损伤中的自噬