Regulatory mechanism of selenoprotein P expression and its deterioration mechanism of glucose metabolism

硒蛋白P表达的调控机制及其糖代谢恶化机制

基本信息

批准号：
20H00488
负责人：
斎藤芳郎
金额：
$ 29.2万
依托单位：
Tohoku University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (A)
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

必須微量元素“セレン”は、生体の恒常性維持に必要不可欠な元素であるが、毒性の強い元素でもあり、過剰量と欠乏量の間（適正範囲）が特に狭い栄養素として知られる。近年では、過剰セレンにより、糖尿病リスクが増加する事が報告されるようになった。これまで、2型糖尿病患者でSePが増加し、過剰SePが骨格筋のインスリン抵抗性を増加することや、膵β細胞のインスリン分泌を抑制することが明らかとなっている。過剰SePは、2型糖尿病の“悪玉”であり、極めて重要な治療標的である。本研究では、SePによる糖代謝異常の鍵となる“SePの発現制御機構”および“過剰SePによる糖代謝悪化メカニズム”を明らかにする。具体的には、肝臓におけるSeP発現制御機構の解明（課題①）、過剰SePによる糖代謝・血管恒常性悪化メカニズムの解明（課題②）、東北大学・東北メディカルメガバンク（TMM）地域住民コホート研究（課題③）、以上3つの研究を実施する。今年度、課題①では、SePのプロモーターアッセイ系を構築し、高血糖による発現上昇に重要な領域が同定された。また、SeP発現を抑制する分子として、スルフォラフェンSFNを同定し、その作用機序、特にNRF2との関連性を明らかにした。また、SeP発現を抑制する新規lncRNA L－ISTを同定した。課題②では、膵β細胞のインスリン分泌におけるSePの役割を解析し、過剰あるいは欠乏でもインスリン分泌が低下することが分かった。欠乏による低下では、鉄依存的な脂質酸化反応に依存した障害と、依存しない障害があることが分かった。課題③ではICP－MSによる重金属定量系を構築し、検体の評価を進めた。

必需的痕量元素“硒”是维持体内稳态必不可少的元素，但它也是一个剧毒元素，被称为营养素，在过度和缺乏症（最佳范围）之间具有特别狭窄的差异。近年来，据报道，过度硒会增加糖尿病的风险。到目前为止，已经表明，2型糖尿病患者的SEP增加了，并且过量的SEP在骨骼肌中增加了胰岛素抵抗，并抑制了胰腺β细胞的胰岛素分泌。过量的SEP是2型糖尿病的“不良”，并且是重要的治疗靶点。这项研究揭示了“ SEP表达的机制”以及“由过量SEP引起的糖代谢恶化的机制”，这是葡萄糖代谢异常的关键。具体而言，将进行三项研究：阐明控制肝脏中的SEP表达的机制（问题1），阐明了由于过量的SEP（问题2）引起的葡萄糖代谢和血管稳态的劣化机制（问题2），以及阐明了Tohoku University/Tohoku University/Tohoku Medical Meggababank（tmm）（TMM）（TMM）（TMM）（TMM）（TMM）（TMM）。今年，在问题1中，我们构建了一个用于SEP的启动子测定系统，并确定了由于高血糖引起的表达很重要的区域。另外，将磺胺sfn鉴定为抑制SEP表达的分子，其作用机理被阐明，尤其是其与NRF2的关联。我们还确定了一种抑制SEP表达的新型lncRNA l-ast。在任务2中，我们分析了SEP在胰腺β细胞的胰岛素分泌中的作用，发现过度或缺乏会减少胰岛素的分泌。缺乏导致损害的存在取决于铁依赖性脂质氧化和独立疾病。在任务3中，使用ICP-MS构建了重金属定量系统，并评估了试样。

项目成果

期刊论文数量（17）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

血漿セレン含有タンパク質セレノプロテインＰを標的とした生活習慣病の予防・治療法の開発

以血浆含硒蛋白硒蛋白P为靶点的生活方式相关疾病的防治方法开发

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Tsuji Taro;Tanaka Takafumi;Tanaka Tsukushi;Yazaki Ryo;Ohshima Takashi;斎藤芳郎
通讯作者：
斎藤芳郎

University of Copenhagen(デンマーク)

哥本哈根大学（丹麦）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Lipid peroxidation products as a mediator of toxicity and adaptive response-The regulatory role of selenoprotein and vitamin E

脂质过氧化产物作为毒性和适应性反应介质——硒蛋白和维生素E的调节作用

DOI：
10.1016/j.abb.2021.108840
发表时间：
2021
期刊：
Archives of Biochemistry and Biophysics
影响因子：
3.9
作者：
Suzuki T*;Hori Y*;Sawazaki T;Shimizu Y;Nemoto Y;Taniguchi A;Ozawa S;Sohma Y;Kanai M;Tomita T;Saito Yoshiro
通讯作者：
Saito Yoshiro

セレノプロテインPを標的としたグリオブラストーマ治療薬

靶向硒蛋白 P 的胶质母细胞瘤治疗