Leukemic stem cell signatures to identify therapeutic targets of elderly acute myeloid leukemia

白血病干细胞特征识别老年急性髓系白血病的治疗靶点

基本信息

批准号：
19KK0221
负责人：
田部陽子
金额：
$ 11.81万
依托单位：
Juntendo University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (B))
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-10-07 至 2025-03-31
项目状态：
未结题

项目摘要

本国際共同研究では、single cell RNA-seqをはじめとした複数の先端技術を統合し、急性骨髄性白血病（AML）症例を対象とした「抗アポトーシス因子BCL-2とDNAメチル基転移酵素の同時阻害」治療前後の白血病細胞の精密なプロファイリングを実施している。これによって、選択的BCL-2阻害剤であるVenetoclaxとDNAメチル基転移酵素（DNMT）阻害剤Decitabineの併用治療（VEN/DEC治療）効果に関わる分子機序の解明と治療の有効性を左右する因子を特定する。初発（ND）AML群と再発/難治性（R/R）AML群それぞれの治療前の遺伝子発現プロファイルについて奏効グループと非奏効グループの遺伝子発現を比較した結果、ND群、R/R群ともに非奏効グループで免疫関連遺伝子の発現低下を認め、ND群ではエネルギー代謝と細胞移動／接着関連遺伝子の発現上昇、R/R群ではリボゾーム生合成関連遺伝子の発現上昇を認めた。また、治療前後の遺伝子発現プロファイル比較では、治療後に脂肪酸代謝やインターフェロン誘導遺伝子（ISGｓ）遺伝子の発現の亢進が認められた。さらに、これらの遺伝子は、転写開始点領域（TSS）のDNA脱メチル化を伴っていた。当該年度の研究では、昨年度までに得られた結果についてAML細胞株を用いたin vitro実験により検証した。VEN/DEC暴露後のAML細胞株において、耐性責任候補遺伝子の発現上昇とTSSの脱メチル化を伴う遺伝子発現の上昇を認めた。そこで、これらの候補遺伝子のover expression実験を開始した。これまでの研究によって、VEN/DEC治療効果に関わる分子機序として免疫応答、エネルギー代謝が重要であり、これにはエピジェネティックな修飾が関与していることが示唆された。

这项国际联合研究集成了包括单细胞RNA-Seq在内的多种尖端技术，以在急性髓样白血病（AML）中对“同时抑制抗凋亡因子BCL-2和DNA甲基转移酶的同时抑制抗凋亡因子BCL-2和DNA甲基转移酶”进行精确分析。这将阐明选择性Bcl-2抑制剂Venetoclax和DNA甲基转移酶（DNMT）抑制剂decitabine的组合疗法（VEN/DEC治疗）涉及的分子机制，并确定影响治疗有效性的因素。在第一个（ND）AML组治疗之前，基因表达谱的基因表达比较基因表达的结果以及复发/难治性（R/R）AML组的结果均显示出ND和R/R组中免疫相关基因表达的降低，以及能量迁移/细胞迁移/REN的表达的增加，而nd和R/R的表达增加了nD和R/R的表达。 R/R组中与核糖体生物合成相关的基因。此外，与治疗前后的基因表达谱进行比较，在治疗后观察到脂肪酸代谢和干扰素诱导基因（ISGS）基因表达的增加。此外，这些基因还伴有转录起源区域（TSS）的DNA脱甲基化。在今年的研究中，通过使用AML细胞系的体外实验验证了直到去年获得的结果。在VEN/DEC暴露后的AML细胞系中，责任候选基因表达升高，基因表达升高，伴随着TSS的脱甲基化。因此，我们开始了这些候选基因的过表达实验。先前的研究表明，由于参与VEN/DEC处理的作用，免疫反应和能量代谢很重要，并且表观遗传修饰与此有关。

项目成果

期刊论文数量（36）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

骨髄微小環境でのAML細胞のエネルギー代謝

骨髓微环境中AML细胞的能量代谢

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
13.柳のど香;櫛笥博子;竹内純;田部陽子
通讯作者：
田部陽子

MD Anderson Cancer Center/Albert Einstein College of Medicine(米国)

MD 安德森癌症中心/阿尔伯特·爱因斯坦医学院（美国）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

BCL2A1: a novel target in refractory acute myeloid leukemia with FLT3-ITD/D835 dual mutations

BCL2A1：具有 FLT3-ITD/D835 双突变的难治性急性髓系白血病的新靶点

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Kotoko Yamatani;Tomohiko Ai;Kaori Saitoh;Haeun Yang;Sonoko Kinjo;Kazuho Ikeo;Vivian Ruvolo;Po Yee Mak;Hironori Harada;Kazuhiro Katayama;Yoshikazu Sugimoto;Takashi Miida;Marina Konopleva;Weiguo Zhang;Bing Z. Carter;Yoshihide Hayashizaki;Mic
通讯作者：
Mic

University of Oxford(英国)

牛津大学（英国）