Involvement of TLR signaling pathway and dendritic cell in MDS pathogenesis.

TLR信号通路和树突状细胞参与MDS发病机制。

基本信息

批准号：
19K23890
负责人：
木田潤一郎
金额：
$ 1.83万
依托单位：
Kagawa University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Research Activity Start-up
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-08-30 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K23890/
关键词：
骨髄異形成症候群 TLR 自然免疫 LPS MDS TNF-α Toll様受容体 Toll-like receptor TLR経路樹状細胞

项目摘要

本研究では、MDSの無効造血と急性白血病移行という2つの病態（前者は低リスク、後者は高リスクの主病態である)においてTLR経路のcell-intrinsicおよびcell-extrinsicな異常がどのように影響を及ぼすかを探索し、新たな治療標的を見いだすことを目的としている。本研究にはMDS細胞株（MDS92, MDS-L, MDS-L-2007：この順に悪性形質を獲得していく一連の細胞株)を用いた。前年度までの実験にて、MDS-LにはTLR4のリガンドであるlipopolysaccharide(LPS)刺激にてTNF-α産生によるautocrine機序を介した増殖抑制が認められるクローン（responder）と認められないクローン（non-responder）が混在していることが明らかとなった。これらのクローンのLPSに対する反応性の違いの機序を探索するために、LPS刺激下・非刺激下におけるRNA-seqを行った。まず、responderではLPS認識に必要であるCD14の発現および単球系細胞への分化が認められ、LPS刺激時には様々な炎症性経路が活性化していた。次に、responderにおいて炎症関連遺伝子以外の関与を探るためにLPS非刺激下においてのみ発現が亢進している遺伝子を調べると、興味深いことに単球分化に関連することが予想される遺伝子がいくつか抽出された。今後は、単球系への分化がLPS反応性に与える影響や抽出された遺伝子の単球分化への寄与について解析を進める予定である。

这项研究旨在探讨TLR途径中的细胞中性和细胞 - 肢体异常如何影响两种病理：MDS的无效造血和急性白血病转变（前者是低风险，后者是高风险的主要状况），并找到新的治疗靶标。这项研究使用了MDS细胞系（MDS92，MDS-L，MDS-L-2007：以此顺序获得恶性特征的一系列细胞系）。在前一年的实验中，发现MDS-L的混合物（响应者）的混合物被观察到，通过刺激TNF-α产生的自分泌机制抑制生长，通过刺激脂多糖（LPS），TLR4配体的TLR4和非响应者。为了探索这些克隆反应性反应性差异的机制，在LPS刺激和不刺激下进行了RNA-Seq。首先，在响应者中，观察到LPS识别所必需的CD14的表达，并观察到分化为单核细胞，并在LPS刺激时激活了各种炎症途径。接下来，当我们检查仅在非炎性相关基因下增加表达的基因，以探索探索与炎症相关基因以外的其他基因的参与时，我们提取了一些有趣的基因，这些基因很有趣，这些基因与单核细胞分化有关。将来，我们计划分析分化为单核细胞对LPS反应性的影响以及提取基因对单核细胞分化的贡献。