The basic research of thrombin resistant adrenomedullin (TR-AM) as a drug for cardiovascular diseases.

抗凝血酶肾上腺髓质素（TR-AM）作为心血管疾病药物的基础研究。

基本信息

批准号：
21H02918
负责人：
北村和雄
金额：
$ 11.23万
依托单位：
University of Miyazaki
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

研究代表者はヒト褐色細胞腫組織より、強力な降圧作用を有する新規生理活性ペプチドのAMを発見した。AMは炎症性疾患でも治療薬として有用である可能性があり、炎症性腸疾患やCOVID-19および脳梗塞急性期でのAM投与の医師主導治験が推進されている。しかし、AMはペプチドであるため分解を受けやすく、皮下投与したときの生物学的利用能も悪い。AMの生物活性が減弱せずに安定性が向上するAM類縁体の研究を行った。AMは血中ではトロンビンで速やかに分解されることを明らかにした。 [Ala44]AM(13-52)がトロンビンで分解を受けず、AMと同等の生物活性があることが判明し、トロンビン抵抗性AM（TR-AM）と命名した。本研究ではTR-AMを循環器疾患治療薬として臨床応用するための次の4つのサブテーマで研究を推進している。１）TR-AMの各種細胞への作用と作用機序の検討： AM受容体を安定発現している細胞株を用いて、TR-AMとAMのcAMP増加活性を評価した。AMとTR-AMはAM受容体に対する親和性は同等であることがあきらかになった。２）TR-AMの血行動態に対する効果：TR-AMを高血圧自然発症ラット（SHR）に単回皮下投与して血行動態や血中TR-AMを観察した。TR-AMは血中濃度の上昇とともに強力な降圧作用があることが判明した。降圧に伴い、心拍数の増加が認められた。３）TR-AMの薬物動態の検討：カニクイザルにTR-AMを皮下投与後に経時的に採血を行い、TR-AM血中濃度を調べ、ラットでの投与とほぼ同等となることが明らかになった。４）循環器疾患モデル動物でのTR-AMの有用性：TR-AMはトロンビンで分解されないため、トロンビンの活性化が病態に重要な役割を果たしているLPS投与による敗血症性ショックの疾患モデルに対してTR-AMの有用性を検討した。TR-AMを連日投与することで、心臓、肺、腎などの臓器障害が軽減傾向にあった。

主要研究人员从人嗜铬细胞瘤组织中发现了AM，一种具有强效降压作用的新型生物活性肽。 AM 也可用作炎症性疾病的治疗剂，研究人员发起的临床试验正在推广，以向炎症性肠病、COVID-19 和脑梗塞急性期患者施用 AM。然而，由于AM是一种肽，因此皮下注射时容易降解，生物利用度较差。我们对AM类似物进行了研究，以提高AM的稳定性而不降低其生物活性。结果表明，AM 会被血液中的凝血酶迅速降解。发现[Ala44]AM(13-52)不被凝血酶降解，具有与AM相当的生物活性，被命名为抗凝血酶AM(TR-AM)。在这项研究中，我们正在推进以下四个子主题的研究，以便将TR-AM作为心血管疾病的治疗剂应用于临床。 1)TR-AM对各种细胞的作用和作用机制的研究：使用稳定表达AM受体的细胞系，评价TR-AM和AM的cAMP增加活性。很明显，AM 和 TR-AM 对 AM 受体具有相同的亲和力。 2)TR-AM对血流动力学的影响：自发性高血压大鼠(SHR)皮下注射TR-AM一次，观察血流动力学和血液TR-AM。随着血药浓度的增加，TR-AM被发现具有很强的降压作用。随着血压下降，观察到心率增加。 3）TR-AM的药代动力学考察：食蟹猴皮下注射TR-AM后随时间的推移采血，检测TR-AM的血药浓度，发现浓度与食蟹猴的血药浓度几乎相同。给老鼠服用。 4) TR-AM 在心血管疾病动物模型中的用途：TR-AM 不被凝血酶降解，因此它可用于 LPS 诱导的感染性休克疾病模型，其中凝血酶激活在病理学中起着重要作用。研究了 TR-AM 的实用性。每日服用 TR-AM 可减少心脏、肺和肾脏等器官损伤。