Long read sequencing to expand the accessible genetic architecture of autism

长读长测序扩大自闭症的可访问遗传结构

基本信息

批准号：
21H02848
负责人：
木村大樹
金额：
$ 11.32万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年１分子シークエンス技術の進化と共に１万塩基以上に及ぶロングリードを用いたシークエンスが可能となり、ショートリードのWGSでは同定困難な小規模なゲノムコピー数多型（CNV）や、全ゲノム配列の約半分に及ぶリピート配列の変異が同定可能である。以上を踏まえ本研究では、自閉スペクトラム症（ASD）脆弱性変異を効率良く同定可能と考えられるASD多発家系の中から、①従来のショートリードのWGSでは脆弱性変異が同定されないASD多発10家系（50検体）を抽出、②家系全体を対象にロングリードによるWGS、③変異のサイズ、頻度、遺伝子発現への影響に基づくフィルタリング、④発症脆弱変異の家系内での意義付け評価、⑤発症脆弱性を有する小規模CNVやリピート配列によるASD発症メカニズムの検証、を実施する予定である。令和４年度は、１）ASDとASDと共通の遺伝基盤を有する統合失調症の多発家系のエクソーム解析データと全ゲノムCNV解析データから、発症脆弱性につながるゲノムバリアントを有する家系を除外した上でロングリードシークエンスを実施する家系の選定を行い、その成果を論文化した。さらに、２）ASD発症に強い影響を持ちうるゲノムバリアントを持つ患者群の臨床経過の特徴をまとめ、論文化した。３）１）２）の結果に基づき、ロングリードの多発家系解析にてASD発症脆弱性変異が同定される期待値の高い家系を抽出し、ロングリードシークエンスを実施し、小規模なゲノムコピー数多型（CNV）や、全ゲノム配列の約半分に及ぶリピート配列の変異を抽出するパイプラインを作成を行なった。

近年来，随着单分子测序技术的发展，使用10,000个碱基或更多碱基的长读长进行测序已经成为可能，并且现在可以识别难以识别的小规模基因组拷贝数变异（CNV）通过短读长全基因组测序，可以识别出整个基因组序列中大约 10% 的突变。基于上述，在本研究中，我们从被认为能够有效识别自闭症谱系障碍（ASD）的自闭症谱系障碍（ASD）家庭中，选择了10个传统短读长全基因组测序（WGS）无法识别出易受影响突变的自闭症谱系易感家庭。脆弱性突变（50个样本），②针对整个家庭。使用长读长的全基因组测序，(3) 根据突变大小、频率和对基因表达的影响进行过滤，(4) 评估家族内疾病易感突变的重要性，(5) 小规模 CNV 的 ASD 发病机制和我们计划对具有疾病脆弱性的重复序列进行以下验证。在2020财年，我们将：1）在排除具有导致罹患该疾病的基因组变异的家庭后，获得与自闭症谱系障碍和精神分裂症有共同遗传基础的多个家庭的外显子组分析数据和全基因组CNV分析数据。选择家族进行长读测序并将结果发表在论文中。此外，2）我们总结并发表了可能对 ASD 发展产生强烈影响的基因组变异患者的临床病程特征。 3）基于1）和2）的结果，我们通过长读长多家族分析提取了对识别ASD脆弱性突变有较高期望的家族，进行长读长测序，并确定了我们创建的小规模基因组拷贝数。提取重复序列多态性 (CNV) 和变异的管道，这些重复序列约占整个基因组序列的一半。

项目成果

期刊论文数量（10）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

自閉スペクトラム症患者を対象とした全ゲノム解析により、神経細胞シナプス機能の病態への関与を証明

自闭症谱系障碍患者的全基因组分析证明神经元突触功能参与病理学

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

Electroconvulsive therapy as a potential therapeutic option in psychiatric‐onset prodromal dementia with Lewy bodies

电惊厥疗法作为路易体精神病性前驱痴呆的潜在治疗选择

DOI：
10.1002/gps.5863
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
4
作者：
Kimura Hiroki;Yokoyama Haruka;Torii Youta;Fujishiro Hiroshige
通讯作者：
Fujishiro Hiroshige

Cross-disorder analysis of genetic and regulatory copy number variations in bipolar disorder, schizophrenia, and autism spectrum disorder

双相情感障碍、精神分裂症和自闭症谱系障碍的遗传和调节拷贝数变异的跨疾病分析

DOI：
10.1016/j.biopsych.2022.04.003
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
10.6
作者：
Kushima Itaru;Nakatochi Masahiro;Aleksic Branko;Okada Takashi;（中略）;Ozaki Norio
通讯作者：
Ozaki Norio

Exome sequencing of Japanese schizophrenia multiplex families supports the involvement of calcium ion channels

日本精神分裂症多重家族的外显子组测序支持钙离子通道的参与

DOI：
10.1371/journal.pone.0268321
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
3.7
作者：
Toyama Miho;Takasaki Yuto;Branko Aleksic;Kimura Hiroki;Kato Hidekazu;Nawa Yoshihiro;Kushima Itaru;Ishizuka Kanako;Shimamura Teppei;Ogi Tomoo;Ozaki Norio
通讯作者：
Ozaki Norio