Development of mature iPSC cardiomyocytes toward drug development

成熟 iPSC 心肌细胞的药物开发

• 批准号: 21H02634
• 负责人: 諫田 泰成
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: National Institute of Health Sciences
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02634/
• 关键词: 心筋; iPS; 成熟化; 機能的毒性; 新興感染症; ヒトiPS細胞; 収縮; イメージング; ドラッグリポジショニング; ウイルス感染; SARS-CoV-2; ミトコンドリア; 器質的毒性; iPS心筋; 不整脈; iPS細胞; 配向性; COVID-19

新型コロナウイルス感染症の拡大は、医学的にも社会的にも重要な課題である。新型コロナウイルスは肺以外に心血管系や中枢神経系など様々な臓器に影響を与えるだけではなく、long COVID-19とよばれるような長期症状をもたらすことが懸念される。そこで本研究では、ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いて、新型コロナウイルスによる感染メカニズムの解明と創薬への展開を目指す。本年度は、いくつかの変異ウイルスを用いて感染実験を実施した。その結果、いずれの変異ウイルスも効率よくヒトiPS細胞由来心筋細胞に感染することを明らかにした。また、イメージングによる機能評価を行ったところ、いずれの変異ウイルスも収縮能を顕著に低下することを見出した。次に、収縮障害メカニズムとしてミトコンドリア毒性の可能性を調べた。その結果、Mitotrackerで染色されるミトコンドリアはウイルス感染により分裂形態を示すこと、次世代シークエンス解析によりミトコンドリア制御因子の遺伝子発現が低下することを明らかにした。以上の結果から、新型コロナウイルスによる心機能障害はミトコンドリア毒性によることが示唆された。

新型冠状病毒感染的传播无论是医学上还是社会上都是一个重要问题。人们担心，新型冠状病毒不仅会影响肺部以外的各种器官，例如心血管系统和中枢神经系统，而且还可能引起被称为长期COVID-19的长期症状。因此，在本研究中，我们旨在阐明新型冠状病毒的感染机制，并利用人类 iPS 细胞来源的心肌细胞将其开发为药物发现。今年，我们使用几种突变病毒进行了感染实验。结果表明，两种突变病毒均能有效感染人类 iPS 细胞来源的心肌细胞。此外，当使用成像进行功能评估时，发现所有突变病毒的收缩性均显着降低。接下来，我们研究了线粒体毒性作为收缩功能障碍机制的可能性。结果，我们发现Mitotracker染色的线粒体因病毒感染而表现出裂变形态，二代测序分析显示线粒体调节因子的基因表达降低。上述结果提示，新型冠状病毒引起的心功能障碍是由于线粒体毒性所致。

项目成果

ヒトiPS細胞を用いた創薬の現状と今後の展望

利用人iPS细胞发现药物的现状和未来前景

• 发表时间: 2021
• 作者: 諫田 泰成

Proarrhythmia Risk Assessment Using Electro-Mechanical Window in Human iPS Cell-Derived Cardiomyocytes.

使用人 iPS 细胞来源的心肌细胞中的机电窗口进行致心律失常风险评估。

• DOI: 10.1248/bpb.b22-00268
• 发表时间: 2022-07-01
• 期刊: Biological & pharmaceutical bulletin
• 影响因子: 2
• 作者: S. Yanagida;A. Satsuka;Sayo Hayashi;Atsushi Ono;Y. K;a;a
• 通讯作者: a

Human iPSC-Derived Cardiomyocytes are Susceptible to SARS-CoV-2 Infection

人类 iPSC 来源的心肌细胞易受 SARS-CoV-2 感染

• DOI: 10.1101/2020.04.21.051912
• 发表时间: 2020-04-21
• 期刊: bioRxiv
• 作者: Arun Sharma;G. Garcia;V. Arumugaswami;C. Svendsen
• 通讯作者: C. Svendsen

Drug repurposing for the treatment of COVID-19

药物再利用治疗 COVID-19

• DOI: 10.1016/j.jphs.2022.04.007
• 发表时间: 2022-04-25
• 期刊: Journal of Pharmacological Sciences
• 影响因子: 3.5
• 作者: Yuri Kato;K. Nishiyama;Akiyuki Nishimura;Takamasa Noda;K. Okabe;T. Kusakabe;Y. K;a;a;M. Nishida
• 通讯作者: M. Nishida

ヒトiPS細胞由来心筋細胞を用いたBMS-986094による慢性収縮毒性

BMS-986094 使用人 iPS 细胞衍生的心肌细胞引起的慢性收缩毒性

• 发表时间: 2022
• 作者: 柳田 翔太;佐塚 文乃;林 紗代;小野 敦;諫田 泰成
• 通讯作者: 諫田 泰成