顎骨壊死に対するアドレナリン受容体アゴニスト投与による治療効果の検討

肾上腺素受体激动剂治疗颌骨坏死的疗效观察

基本信息

批准号：
19K19188
负责人：
山田峻之
金额：
$ 2.75万
依托单位：
Tokyo Medical and Dental University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

2003年にビスホスホネート系製剤（BPs）の注射製剤の重大な有害事象の一つとしてBP製剤関連顎骨壊死(BRONJ)をMarxが報告して以降、抗RANKLモノクローナル抗体、ヒト化抗スクレロスチンモノクローナル抗体など多種多様な薬剤からも顎骨壊死が発症する報告が散見されるようになった。顎骨壊死に対する治療方針は、手術療法に良好な結果を認める報告が以前より多く見られるようになってはいるが、顎骨壊死患者の多くが高齢者であり、手術範囲や適応基準などまだ課題が残っている。また、ヒト副甲状腺ホルモン(PTH)が骨粗懸症治療薬として使用されており、PTH使用者の顎骨壊死が改善されたという報告も散見される。PTHが顎骨壊死手術適応外の方にも使用できる可能性はあるが、PTHの適応・使用にも制限があり、PTHに代わる新たな代替薬の開発が望ましい。PTHと同様のシグナル伝達経路を持つ製剤の一つにアドレナリンβ2受容体アゴニストであるイソプロテレノール(ISO)などが知られている。ISOを用いた骨芽細胞分化の研究は数多く報告されており、マウス骨芽細胞様MC3T3-E1細胞へのISO単独投与では骨芽細胞の骨細胞への分化を抑制する。これは、MC3T3-E1細胞のBMP誘導性アルカリホスファターゼ(Alp)の発現抑制により確認されている。一方、MC3T3-E1細胞へのISOの間欠的投与ではAlpの発現は抑制されない。このように、間欠的投与によって作用が逆転する現象が、ISO以外では、in vitroにおいてPTHが報告されている。in vivoにおけるISOの間欠的投与の骨組織へ対する作用はまだ知られていない。そこで本研究ではマウス顎骨壊死モデルやマウス大腿神経切除モデルを作成し、アドレナリンβ2受容体アゴニストの間欠的投与による顎骨壊死の治療効果、他の骨への影響を明らかにすることを目的とする。

自 2003 年 Marx 报道 BP 相关颌骨坏死 (BRONJ) 为与注射双磷酸盐 (BP) 相关的严重不良事件之一以来，各种类型的抗体已被开发出来，包括抗 RANKL 单克隆抗体和人源化抗硬化蛋白单克隆抗体。已有关于各种药物引起颌骨坏死的零星报道。关于颌骨坏死的治疗政策，目前的报道比以往更多，手术治疗效果良好，但颌骨坏死患者多为老年患者，目前仍存在手术范围、资格标准等问题。它仍然存在。此外，人甲状旁腺激素（PTH）也被用来治疗骨质疏松症，有报道称，服用PTH后颌骨坏死得到改善。尽管PTH有可能用于不适合颌骨坏死手术的患者，但PTH的适应症和使用都存在局限性，因此需要开发一种新的替代药物来替代PTH。异丙肾上腺素(ISO)是一种肾上腺素能β2受体激动剂，被认为是具有与PTH相似的信号转导途径的制剂之一。已经报道了许多使用 ISO 进行成骨细胞分化的研究，并且单独向小鼠成骨细胞样 MC3T3-E1 细胞施用 ISO 会抑制成骨细胞分化为骨细胞。通过抑制 MC3T3-E1 细胞中 BMP 诱导的碱性磷酸酶 (Alp) 表达证实了这一点。另一方面，对 MC3T3-E1 细胞间歇性施用 ISO 不会抑制 Alp 表达。除了ISO之外，在体外的PTH中也有通过间歇性给药而逆转效果的现象的报道。间歇性给予 ISO 对体内骨组织的影响尚不清楚。因此，在本研究中，我们创建了小鼠颌骨坏死模型和小鼠股神经切除模型，旨在阐明间歇给药肾上腺素能β2受体激动剂对颌骨坏死的影响以及对其他骨骼的影响。