プロテアーゼ活性制御による脳神経再生の高効率化と虚血性脳疾患治療への展開

通过控制蛋白酶活性提高脑神经再生效率并开发用于治疗缺血性脑疾病

基本信息

批准号：
20KK0381
负责人：
河下映里
金额：
$ 7.9万
依托单位：
Kyoto Pharmaceutical University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Fund for the Promotion of Joint International Research (Fostering Joint International Research (A))
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021 至 2023
项目状态：
已结题

项目摘要

近年、脳神経再生療法の確立に向けて、神経幹細胞などの移植実験が試みられているが、neural replacement効果が低いのが現状である。この効果の向上を目指した基課題の研究では、脳梗塞モデルでの、α2アンチプラスミン（α2AP）の機能抑制による内因性神経新生の促進が期待できる。この研究をさらに発展させるため、本国際共同研究では、神経細胞を用いた再生療法の基盤が未確立の新生児低酸素性虚血性脳症（HIE）について、α2AP機能の抑制による神経再生促進効果の応用可能性を検証する。また、神経毒性を抑制する因子としてニューロセルピン（NSP）に着目し、α2AP機能の抑制とNSP投与のコンビネーションによる、脳梗塞および新生児HIEに対する神経再生療法の高効率化を実証する。具体的には、光化学誘発性脳梗塞マウスモデルおよび総頸動脈結紮・低酸素負荷による新生児HIEマウスモデルの病態形成におけるα2APおよびNSPの役割、各病態に対する抗α2AP中和抗体およびNSP投与の影響を明確にする。当該年度では、α2AP欠損マウスにおいて、脳室下帯での新生神経細胞数が野生型マウスに比し顕著に多く、さらに傷害部方向に移動する新生神経細胞数も野生型マウスより多いことを明らかにした。一方、留学先のZoltan Molnar教授グループとの共同研究において、軽度な病変を示す新生児HIEモデルにおける大脳皮質層の厚さおよび成熟神経細胞数の減少が、NSPの脳室内単回投与により抑制される可能性が示唆された。現在、重篤な脳損傷を呈する新生児HIEマウスに対するNSP投与による神経保護効果の検証およびそのメカニズムの解析を進めている。

近年来尝试移植神经干细胞建立脑神经再生疗法，但目前神经替代效果较低。旨在改善这种效果的基础研究有望通过抑制脑梗塞模型中α2抗纤溶酶（α2AP）的功能来促进内源性神经发生。为了进一步发展这项研究，在这项国际联合研究中，我们将利用抑制α2AP功能的神经再生促进作用来治疗新生儿缺氧缺血性脑病（HIE），而目前尚未有神经元再生治疗的基础。验证可能性。此外，我们将重点关注神经丝氨酸蛋白酶抑制剂（NSP）作为抑制神经毒性的因子，并通过结合抑制α2AP功能和施用NSP来证明对脑梗塞和新生儿HIE的神经再生治疗的高效性。具体而言，我们将研究α2AP和NSP在光化学诱导的脑梗塞小鼠模型和颈总动脉结扎和低氧负荷诱导的新生HIE小鼠模型发病机制中的作用，以及抗α2AP中和抗体和NSP给药对各模型的影响。明确病理情况。今年，我们发现α2AP缺陷小鼠的脑室下区新生神经元数量显着高于野生型小鼠，并且向损伤区域迁移的新生神经元数量也高于野生型小鼠我做到了。与此同时，在与留学目的地Zoltan Molnar教授团队的联合研究中，单次脑室内注射NSP可抑制轻度病变新生儿HIE模型的大脑皮质层厚度和成熟神经元数量的减少。提出了可能性。我们目前正在验证NSP给药对严重脑损伤的新生HIE小鼠的神经保护作用并分析其机制。