Development of specific therapy for poor prognosis subtypes of pancreatic cancer

胰腺癌预后不良亚型的特异性治疗方法的开发

• 批准号: 19K18079
• 负责人: 渡邊 秀一
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Tokyo Medical and Dental University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-03-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K18079/
• 关键词: 膵癌; エピゲノム; がん抑制遺伝子; KDM6A; 癌サブタイプ

大規模統合解析の結果をもとに最も予後不良なサブタイプの特徴としてKDM6A不活化変異が報告された。KDM6Aは主に転写亢進をもたらすヒストン修飾調節因子として知られているが、ヒト膵癌においてその分子生物学的機能の解明は行われていない。本研究では公共データベースおよび臨床検体を用いてKDM6A発現の臨床的意義を検討した上で、KDM6Aのノックアウトおよび強制発現を行ったヒト膵癌細胞株において機能解析を行った。前年度までの解析では、公共データベースの検討およびKDM6A-不活化膵癌細胞株の解析により①KDM6A不活化が予後不良膵癌サブタイプと関連すること、②KDM6A不活化により膵癌細胞株が悪性化すること、③悪性化に至る機序としてCDKN1Aなどの癌抑制遺伝子のプロモーター領域におけるH3K27ac低下、転写抑制が関連すること、④KDM6A不活化細胞株に対しHDAC阻害薬が特異的効果を示すこと⑤HDAC阻害薬投与によって起こるH3K27ac上昇によりがん抑制遺伝子の発現回復をみとめることを明らかにした。以上の結果から予後不良なKDM6A不活化膵癌サブタイプにおいてHDAC阻害薬が特異的治療効果を持つ可能性が示唆された。今年度の解析では、前年度にひきつづき膵癌同所移植マウスモデルを開発し、KDM6A不活化細胞株を移植することでその悪性度の評価を行う準備を行った。

根据大规模综合分析的结果，KDM6A灭活突变被报道为预后最差的亚型。 KDM6A主要被称为组蛋白修饰调节剂，导致转录增加，但在人类胰腺癌中尚未阐明其分子生物学功能。在这项研究中，我们使用公共数据库和临床标本研究了KDM6A表达的临床意义，然后在人类胰腺癌细胞系中进行了功能分析，该细胞已敲定KDM6A并强迫表达。 Analysis up to the previous year revealed that, by examining public databases and analyzing KDM6A-inactivated pancreatic cancer cell lines, 1) KDM6A inactivation is associated with pancreatic cancer subtypes with poor prognosis, 2) KDM6A inactivation makes pancreatic cancer cell lines malignant, 3) H3K27ac decrease and transcriptional repression are associated in the promoter region of cancer抑制基因（例如CDKN1A）作为导致恶性肿瘤的机制，4）HDAC抑制剂对KDM6A灭活的细胞系显示了特定的影响5）恢复由于HDAC抑制剂给药引起的H3K27AC升高而恢复癌症抑制基因的表达。这些结果表明，HDAC抑制剂可能对预后不良的KDM6A灭活胰腺癌亚型具有特定的治疗作用。在今年的分析中，我们继续在上一年开发一种原位移植的小鼠模型，并准备通过移植KDM6A灭活的细胞系来评估恶性肿瘤。