PET-CTを用いたビスホスホネートの薬物動態解析と新規輸送システムの開発

使用 PET-CT 进行双膦酸盐药代动力学分析并开发新的转运系统

基本信息

批准号：
19K17965
负责人：
西庄俊彦
金额：
$ 2.66万
依托单位：
The University of Tokushima
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2019
资助国家：
日本
起止时间：
2019-04-01 至 2022-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

近年の栄養、衛生、医療の発達により長寿社会なり、同時に骨粗鬆症患者も増加した。がん治療の向上は生存期間の延長をもたらしたが、同時に骨転移による骨折や麻痺に悩まされる患者も多くなった。骨吸収抑制薬であるビスホスホネートは骨粗鬆症や骨転移に早くから使用されてきた薬剤であり、種々の骨粗鬆症治療薬が出現した今もその効果・安全性、経済性の観点から、基本となる薬剤である。一方、顎骨壊死や大腿骨非定型骨折など全身投与による合併症も未だ解決には至っていない。我々が行った骨巨細胞腫に対するビスホスホネート局所投与の臨床研究では、その効果は症例によりまちまちであった。我々はビスホスホネートの効果を強く発揮し、副作用を少なくできるような局所治療法の開発を目指し、ビスホスホネートの薬物動態の基礎研究を行った。前回報告したようにビスホスホネートを放射線同位元素でラベルシリング化を試み、 [11C] アレンドロネートの合成を確認した。これを腓骨骨折モデルマウスに投与しビスホスホネートの薬物動態を反映していることを確認した。骨巨細胞腫患者から手術時に採取したサンプルにコラゲナーゼ処理で行った初代培養細胞系にゾレドロン酸を投与し、MTT assayを行ったところ有意に細胞増殖が抑制された。またcaspase assayを行ったところ、10μMでcaspase3/7の活性化がみられ、アポトーシスが引き起こされていることが確認された。さらにこの初代培養をマウス脛骨に投与して骨巨細胞腫モデルマウスの作成を試みたが、臨床像を反映するようなモデルマウスは作成できなかった。4T1を用いた乳がん骨転移モデルを考慮したが、転勤により研究は中断することとなった。

营养，卫生和医疗保健方面的最新发展导致了寿命社会，与此同时，骨质疏松症患者的数量增加了。改善的癌症治疗已导致生存率提高，但与此同时，许多患者因骨转移而骨折和麻痹。双膦酸盐是一种骨吸收抑制剂，是一种早期用于骨质疏松症和骨转移的药物，从其有效性，安全性和经济性的角度来看，即使现在各种骨质疏松疗法的治疗也已经表现出来。另一方面，尚未解决由全身性给药引起的并发症，例如颌骨和非典型股骨骨折。在我们对局部双膦酸盐施用巨型骨肿瘤的临床研究中，这种作用因情况而异。我们对双膦酸盐的药代动力学进行了基础研究，旨在开发一种局部治疗方法，该方法可以发挥双膦酸盐的作用并减少副作用。如前所述，我们试图用辐射同位素将双膦酸酯标记，并确认[11C]烷烃的合成。这是对腓骨骨折的模型小鼠的施用，并确认它反映了双膦酸盐的药代动力学。将用胶原酶处理的原代培养细胞系给予唑来膦酸，以从巨型骨细胞肿瘤的患者手术期间收集的样品，并进行MTT分析以显着抑制细胞增殖。此外，进行了caspase分析，并以10μM激活caspase 3/7，表明引起凋亡。此外，我们试图通过将这种原发性培养物给小鼠胫骨来创建骨巨细胞肿瘤的模型小鼠模型，但我们无法创建一种模型的小鼠，以反映临床图片。尽管考虑了使用4T1的乳腺癌骨转移模型，但由于转移而停止了该研究。