TGF-βシグナル抑制因子CD109の膵がんにおける機能解明

阐明 TGF-β 信号抑制因子 CD109 在胰腺癌中的功能

• 批准号: 19K17416
• 负责人: 岩井 渉
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Miyagi Prefectural Hospital Organization Miyagi Cancer Center
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K17416/
• 关键词: 膵癌; 膵がん

TGF-βシグナル伝達系は、がんの発生／悪性化に対して二面性を示す。その活性はがんの進展過程や、がん種に応じて複雑に制御されているとされるが、全貌は明らかではない。GPI型膜タンパク質CD109はTGF-βシグナルを抑制し細胞増殖を促進すると考えられ、実際、扁平上皮がんでの発現亢進が報告されている。一方JAK/STATシグナル伝達系の制御に働く（Chuang, Nature Med, 2017）との報告もあり、がんにおけるCD109の機能にはまだ議論がある。GPI型膜タンパク質CD109は扁平上皮がんで発現が亢進し、TGF-βシグナル抑制に働くと考えられてきたが、別機能の報告もあり、役割の詳細は不明である。申請者は、腺がんである膵がんにおいても、CD109の発現が亢進していること、またその発現が膵がん細胞株の造腫瘍性に必須であることを確認した。そこで本申請では、CD109が膵がんのバイオマーカーや治療標的となりうるか検証するため、①臨床検体でのCD109の発現、および他のマーカー（TGF-β、JAK/STATシグナル関連分子など）発現や、免疫系細胞（制御性T細胞など）浸潤との相関、②マウスモデルにおける造腫瘍性や転移への関与、③膵がんにおける転写制御機構、を検討／解明する。本申請では、難治性がんである膵がんで、CD109のシグナル機能を解明し、病態の理解や治療法開発に向けた基礎データを収集する。その成果は、TGF-βシグナル伝達系制御の新側面を明らかにする可能性もある。本年度は昨年度明らかになったことからさらに進めるために、引き続きCD109下流シグナルの網羅的解析を行い、下流シグナルの検討をノックダウンを用いて進めている。また、治療抗体作成のための抗CD109抗体の作成を試みている。

TGF-β信号传导系统对癌症发育/恶性是双重的。据说它的活性根据癌症进展过程和癌症的类型得到了复杂的控制，但整个情况尚不清楚。 GPI型膜蛋白CD109被认为可以抑制TGF-β信号传导并促进细胞增殖，实际上，据报道，在鳞状细胞癌中它已经增加了。同时，有报道说，它在调节JAK/STAT信号系统（Chuang，Nature Med，2017）中起作用，并且CD109在癌症中的功能仍然存在争议。 GPI型膜蛋白CD109被认为在鳞状细胞癌中增加并抑制TGF-β信号传导，但有其他功能的报道，其作用的细节尚不清楚。申请人证实，腺癌胰腺癌中CD109的表达增加，并且其表达对于胰腺癌细胞系的肿瘤性质至关重要。 Therefore, in this application, in order to verify whether CD109 can be a biomarker or therapeutic target for pancreatic cancer, we will examine/elucidate the following: 1) the expression of CD109 in clinical specimens, and the expression of other markers (such as TGF-β, JAK/STAT signal-related molecules, etc.), and the correlation with invasion of immune system cells (regulatory T cells, etc.), 2)小鼠模型中的致瘤性和转移的参与，以及3）胰腺癌转录控制机制。该应用将阐明CD109在胰腺癌中的信号功能，这是一种棘手的癌症，并收集基本数据，以理解病理学和开发治疗方法。结果还可能揭示了TGF-β信号系统调控的新方面。今年，为了在今年进一步发展，我们将继续对CD109下游信号进行全面分析，并使用敲低来调查下游信号。此外，我们正在尝试创建用于生产治疗性抗体的抗CD109抗体。

项目成果

CD109 promotes the tumorigenic ability and metastatic motility of pancreatic ductal adenocarcinoma cells

• DOI: 10.1016/j.pan.2020.01.013
• 发表时间: 2020-04-01
• 期刊: PANCREATOLOGY
• 影响因子: 3.6
• 作者: Hatsuzawa, Yuuri;Yamaguchi, Kazunori;Sugamura, Kazuo
• 通讯作者: Sugamura, Kazuo