膵β細胞の量・機能を制御する細胞内シグナルの同定

识别控制胰腺 β 细胞数量和功能的细胞内信号

• 批准号: 19K16547
• 负责人: 生島 芳子
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: National Center for Global Health and Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2019
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2019-04-01 至 2022-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-19K16547/
• 关键词: 膵島; 膵β細胞; MEK/ERKシグナル; 2型糖尿病; 開口放出; 細胞増殖; Mek/Erk; グルコース応答性インスリン分泌

研究者らは、膵β細胞特異的Mek1/2欠損マウスを用いたこれまでの解析で、MEK/ERKシグナルは膵β細胞の量だけでなく分泌能の制御にも重要であり、特にインスリン抵抗性の亢進によりインスリン需要の増大する肥満時には2型糖尿病発症の防波堤として機能している可能性を見出してきた。また、単離膵島および膵β細胞株を用いたリン酸化プロテオミクス解析の結果からは、MEK/ERKシグナルが開口放出関連因子や細胞骨格関連因子のリン酸化制御を介してインスリン顆粒の開口放出を制御している可能性が考えられた。さらに、剖検症例の解析を通じ、実際ヒトにおいても2型糖尿病の発症・進行と膵β細胞におけるMEK/ERKシグナルの活性化状況になんらかの因果関係がある可能性を見出した。今年度は、こうしたこれまでの一連の成果をまとめ論文発表した (Ikushima YM et al. Diabetes 2021)。また、リン酸化プロテオミクス解析を通じて見出された、MEK/ERK下流で制御されて開口放出制御に関与し得るいくつかのタンパク被リン酸化部位の候補について、インスリン顆粒の開口放出における実際の役割・寄与を検討するため、CRISPR-Cas9システムを利用した当該部位を含む遺伝子を欠損した膵β細胞株の作成、および、当該部位を含む遺伝子または当該部位をアラニン置換した同遺伝子の過剰発現に用いるAAVウイルスの準備を進めた。

在使用胰腺β细胞特异性MEK1/2缺陷小鼠的先前分析中，研究人员发现，MEK/ERK信号不仅对胰腺β细胞的数量不仅重要，而且还可以控制分泌能力，而且对于在胰岛素需求期间增加了蛋白质的增长，可以作为2型糖尿病的开发而起作用。此外，使用分离的胰岛和胰腺β细胞系的磷酸蛋白质学分析结果表明，MEK/ERK信号可以通过磷酸化与开放释放相关因子和细胞骨架相关因子的磷酸化来调节胰岛素颗粒的释放。此外，通过分析尸检病例，发现人类2型糖尿病的发作和进展以及胰腺β细胞中MEK/ERK信号的激活之间可能存在某些因果关系。今年，到目前为止，我们已经汇编并发表了有关这一系列结果的论文（Ikushima YM等人糖尿病2021）。此外，为了研究通过磷酸化蛋白质组学分析发现的蛋白质磷酸化位点的胰岛素颗粒释放的实际作用和贡献，可以控制MEK/ERK的下游，并控制胰岛素颗粒的释放，我们继续为胰岛素颗粒的开放而造成胰岛素的缺失，以使甲基甲基甲基含量及其缺少的含量β-固定型，并构成了panee pangreatig的基因，并构成了基因gene gene ande gene gene gene gene gene，含有位点的基因或具有丙氨酸取代的基因的过表达。

项目成果

膵β細胞の量と分泌能を制御するMEK/ERKシグナル

MEK/ERK 信号控制胰腺 β 细胞质量和分泌能力

• 发表时间: 2020
• 作者: Erina Iwabuchi;Yasuhiro Miki;Takanori Ishida;Hironobu Sasano;Yusuke Ando;生島 芳子,小林 直樹,粟澤 元晴,諏訪内 浩紹,添田 光太郎,村谷 匡史,足立 淳,高橋 倫子,植木 浩二郎
• 通讯作者: 生島 芳子,小林 直樹,粟澤 元晴,諏訪内 浩紹,添田 光太郎,村谷 匡史,足立 淳,高橋 倫子,植木 浩二郎

Machine Learning of Hematopoietic Stem Cell Divisions from Paired Daughter Cell Expression Profiles Reveals Effects of Aging on Self-Renewal

• DOI: 10.1016/j.cels.2020.11.004
• 发表时间: 2020-12-16
• 期刊: CELL SYSTEMS
• 影响因子: 9.3
• 作者: Arai, Fumio;Stumpf, Patrick S.;MacArthur, Ben D.
• 通讯作者: MacArthur, Ben D.

MEK/ERK Signaling in β-Cells Bifunctionally Regulates β-Cell Mass and Glucose-Stimulated Insulin Secretion Response to Maintain Glucose Homeostasis

• DOI: 10.2337/db20-1295
• 发表时间: 2021-07-01
• 期刊: DIABETES
• 影响因子: 7.7
• 作者: Ikushima, Yoshiko Matsumoto;Awazawa, Motoharu;Ueki, Kohjiro
• 通讯作者: Ueki, Kohjiro

MEK/ERKシグナルによる膵β細胞制御

MEK/ERK 信号控制胰腺 β 细胞

• 发表时间: 2020
• 作者: 生島 芳子;小林 直樹;粟澤 元晴;諏訪内浩紹;添田光太郎; 村谷 匡史;高橋 倫子;植木浩二郎
• 通讯作者: 植木浩二郎

Roles of MEK/ERK signaling in pancreatic β cells under insulin resistant status

MEK/ERK信号在胰岛素抵抗状态下胰腺β细胞中的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: Ikushima YM;Awazawa M;Kobayashi N;Osonoi S;Suwanai H;Morimoto Y;Soeda K;Adachi J;Muratani M;Mizukami H;Takahashi N;Ueki K
• 通讯作者: Ueki K