変形性関節症とうつの合併メカニズムを探求する

探索骨关节炎与抑郁症的共病机制

• 批准号: 20K18067
• 负责人: 津嶋 秀俊
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Kyushu University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2023-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K18067/
• 关键词: キヌレニン; 変形性関節症; キヌレニン経路; うつ病; 臓器循環

食事によって摂取された必須アミノ酸であるトリプトファン(Trp)の99%はキヌレニンに代謝される。この代謝経路はキヌレニン経路 (Kynurenine Pathway: KP)とよばれ、TrpからKYNへの代謝は、律速段階酵素であるインドレアミン2,3-デオキシゲナーゼ（IDO）によって行われる。そして、IDOは炎症性サイトカインによって活性化されることが知られている。変形性関節症 (Osteoarthritis: OA)や関節リウマチでは炎症促進性サイトカインが上昇し、関節内においてIDOの活性化、つまりKPが活性化されていると推測される。しかし、OAやRAにおけるKYN, KPの役割についてはまだ明らかでない。OAやRAなど関節炎において、KYN,およびKYN経路、その代謝産物の役割を明らかにすることを最初の目的とした。変形性膝関節症患者（OA）の軟骨細胞を細胞培養した。これに、LPS刺激を行うことによって、KPが変化するかを調べた。同様にOA滑膜細胞も培養し刺激を行った。軟骨細胞の合成因子(aggrecanなど)や軟骨変性因子(MMP3、MMP13、ADAMTS４など)の遺伝子発現変化に関してPCRを用いて調べた。ヒトOA軟骨培養細胞に対しLPS10ng/ml 24時間刺激すると、KP律速酵素であるIDO１mRNAの発現は約５０倍を呈していた。またLPS刺激によって、炎症促進性サイトカインIL-6、分解酵素MMP13、ADAMTS4の発現が亢進していることを確認できた。LPSにKYNA0.1mAを加えて刺激すると、LPSによって上昇したIL-6、MMP13、ADAMTS4の発現が抑制されていた。OA滑膜細胞にても同様のことを行ったが、軟骨細胞と同様の結果は得られなかった。キヌレニン経路内の代謝産物によって、関節における作用が異なることが示唆された。

色氨酸（Trp）是一种通过膳食摄入的必需氨基酸，99% 被代谢为犬尿氨酸。该代谢途径称为犬尿氨酸途径（KP），Trp 代谢为 KYN 是通过限速酶吲哚胺 2,3-脱氧酶（IDO）进行的。已知 IDO 会被炎症细胞因子激活。在骨关节炎 (OA) 和类风湿性关节炎中，促炎细胞因子增加，并且假设 IDO 或 KP 在关节中被激活。然而，KYN和KP在OA和RA中的作用仍不清楚。我们的首要目标是阐明 KYN、KYN 通路及其代谢物在 OA 和 RA 等关节炎中的作用。培养膝骨关节炎（OA）患者的软骨细胞。我们研究了通过对其施加 LPS 刺激 KP 是否会发生变化。类似地，培养并刺激OA滑膜细胞。使用PCR研究软骨细胞合成因子（聚集蛋白聚糖等）和软骨变性因子（MMP3、MMP13、ADAMTS4等）的基因表达变化。当用 10 ng/ml LPS 刺激培养的人 OA 软骨细胞 24 小时时，KP 限速酶 IDO1 mRNA 的表达增加了约 50 倍。还证实 LPS 刺激会增加促炎细胞因子 IL-6、降解酶 MMP13 和 ADAMTS4 的表达。当用KYNA0.1mA刺激LPS时，LPS增加的IL-6、MMP13和ADAMTS4的表达受到抑制。对 OA 滑膜细胞进行了类似的结果，但未获得与用软骨细胞获得的结果类似的结果。这些结果表明犬尿氨酸途径中的不同代谢物对关节有不同的影响。