高強度ポーラスゲルによる３次元がん組織モデル創出とがん幹細胞標的新規治療法の開発

利用高强度多孔凝胶创建3D癌症组织模型并开发新型癌症干细胞靶向疗法

基本信息

批准号：
21H03802
负责人：
津田真寿美
金额：
$ 11.07万
依托单位：
Hokkaido University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

がんの再発は、がん治療に耐性を示すがん幹細胞が生き残ることによって起きる。癌幹細胞は癌組織中の低酸素や低栄養、および傍血管部位などの特殊な微小環境（癌幹細胞ニッチ）で産生・生存すると考えられているが、その詳細な機序は未だ不明な点が多い。研究代表者らは、近年、高強度ダブルネットワークゲル(DNゲル)上にがん細胞を播種すると、24時間以内に迅速にがん幹細胞が誘導されるリプログラミング(初期化)現象を見出した(Nat. Biomed. Eng., 2021)。当該技術を基盤として、本研究ではがん組織におけるがん幹細胞の誕生・生存機序の解明を目指す。令和４年度は、ハイドロゲルに癌幹細胞ニッチの環境を付加することで、癌幹細胞が生成・生存される効率について解析した。ヒト膠芽腫細胞は、低酸素模倣環境下では幹細胞マーカーの発現量が変化しなかった一方、低栄養模倣環境下では細胞が凝集し幹細胞マーカーの発現量が上昇したことから、低酸素下よりも低栄養環境によってリプログラミングが促進される可能性が示唆された。また、膠芽腫細胞は血管内皮細胞由来分泌蛋白影響下では細胞形態、幹細胞マーカー発現量共に変化が見られなかったが、血管内皮細胞との共培養では細胞に重層・凝集傾向が認められ幹細胞マーカー発現量も増加したことから、膠芽腫のperi-vascular （傍血管） nicheでは、血管内皮細胞との直接接触がリプログラミングを促進している可能性が示唆された。以上より、ヒト膠芽腫細胞では低栄養環境および血管内皮細胞との直接接触がリプログラミングを促進する可能性が示唆された。膠芽腫では特徴的な微小血管増生や糸球体様血管束が認められ、その周囲ではpalisading necrosis（低酸素、低栄養環境）が認められることから、癌幹細胞が生成・生存しやすい環境が整っていることが示唆される。

当抗癌治疗具有抗性癌症的干细胞存活时，就会发生癌症复发。据信，癌症干细胞是在特殊的微环境（癌症干细胞壁ches）中产生并存活的，例如癌症组织中的缺氧和营养不良和阵行部位，但这些细胞的详细机制仍然未知。近年来，研究人员发现了一种重编程（重编程）现象，其中癌细胞在高强度双网络凝胶（DN凝胶）上播种时，癌细胞在24小时内迅速诱导（Nat。Biomed。Eng。，2021年）。基于这项技术，该研究旨在阐明癌症干细胞在癌症组织中的出生和生存的机制。在2022年，我们分析了通过将癌细胞细胞生态位环境添加到水凝胶的环境中产生和生存的效率。虽然人类胶质母细胞瘤细胞在缺氧环境下没有改变干细胞标记的表达水平，但在缺氧的环境中，细胞的聚集和干细胞标记的表达水平模仿了模仿环境，这表明可以通过缺氧环境而不是缺氧来促进重编程。此外，在源自血管内皮细胞的分泌蛋白的影响下，胶质母细胞瘤细胞在细胞形态和干细胞标志物表达水平没有变化，但是当与血管内皮细胞共同培养时，细胞可能会重叠和聚集的细胞，以及与干细胞表达的范围，并促进干细胞的数量增加，并促进了与血管的接触，并且促进了血管的数量，并且伴随着血管造成的次数，并且是血管的接触量。胶质母细胞瘤的（副阵行）小裂。从以上，已经提出，在人胶质母细胞瘤细胞中，营养不良环境和直接与血管内皮细胞接触可能会促进重编程。在胶质母细胞瘤中观察到了特征性的微血管生长和肾小球样血管束，周围观察到紫杉性坏死（缺氧，营养不良），这表明在某些环境中，癌症干细胞很容易产生和存活。