IKZFファミリーの協調的な転写制御の異常によるリンパ球分化障害の病態解明

阐明 IKZF 家族协调转录调控异常引起的淋巴细胞分化障碍的病理学

• 批准号: 20K16884
• 负责人: 山下 基
• 金额: $ 2.75万
• 依托单位: Institute of Physical and Chemical Research (2022)Tokyo Medical and Dental University (2020-2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16884/
• 关键词: AIOLOS異常症; IKZF転写因子ファミリー; 先天性免疫異常症; IKZF3; 原発性免疫不全症; リンパ球分化; 転写因子; ヘテロダイマー; IKZFファミリー; IKAROS; AIOLOS; HELIOS

IKZFファミリー転写因子は血球分化を司り、IKZFファミリーに属するIKAROSの生殖細胞系列のバリアントが先天性免疫異常症を起こすことが知られていた。我々はB細胞欠損症の新規原因遺伝子として、IKAROSのホモログであるAIOLOSの生殖細胞系列のミスセンスバリアントを同定した。AIOLOS異常症の分子病態はAIOLOSの機能障害だけでなく、変異AIOLOSはIKAROSとヘテロ二量体を形成することで、IKAROSの機能を障害することによることを細胞株を用いたin vitro解析、患者変異ノックインマウスの解析により示した。今年度は、樹立したAIOLOS、IKAROSダブルノックアウト細胞にペプチドタグ標識した野生型AIOLOS、我々の同定したAIOLOS異常症の原因バリアント、DNA結合を担う4つのzinc finger (ZF)のうち、2番めと3番めのZFを欠失する変異体およびIKAROSをレトロウイルスを用いて遺伝子導入し、遺伝子導入したAIOLOSやIKAROSの発現やヘテロ二量体形成を評価した。また、ヒト免疫異常症に同定された生殖細胞系列のAIOLOSバリアントの機能解析をDNA結合能（EMSA）や細胞内局在アッセイを用いて行った。AIOLOS異常症に関連する総説を執筆した。今後はヒト免疫異常症に同定された生殖細胞系列のAIOLOSバリアントの機能解析を進め、他のAIOLOS異常症の変異ノックインマウスや先天性免疫異常症の原因となる他のIKZFファミリーの変異についてもノックインマウスの作成と免疫学的解析も引き続き検討する。

IKZF 家族转录因子控制血细胞分化，而 IKAROS（IKZF 家族成员）的种系变体已知会导致先天性免疫疾病。我们鉴定了 AIOLOS（IKAROS 的同源物）的种系错义变体，作为 B 细胞缺陷的新致病基因。使用细胞系的体外分析表明，AIOLOS疾病的分子发病机制不仅是由于AIOLOS功能障碍，而且还因为突变型AIOLOS与IKAROS形成异二聚体，从而损害了IKAROS的功能，这一点通过突变型敲入分析得到了证明。 -在小鼠中。今年，我们将重点关注我们已经建立的AIOLOS，野生型AIOLOS，这是一种肽标记的IKAROS双敲除细胞，是我们已经确定的导致AIOLOS异常的变异体，也是四个锌指中的第二个使用逆转录病毒引入负责DNA结合的(ZF)突变体，并评估引入的AIOLOS和IKAROS的表达和异二聚体形成。此外，我们还利用 DNA 结合活性 (EMSA) 和亚细胞定位测定对人类免疫疾病中发现的种系 AIOLOS 变异进行了功能分析。写了一篇有关AIOLOS异常的评论文章。未来，我们将继续对人类免疫疾病中发现的种系AIOLOS变异进行功能分析，并对其他AIOLOS疾病和其他导致先天性免疫疾病的IKZF家族突变的基因敲入突变小鼠进行研究。小鼠创建和免疫学分析。

项目成果

Inborn errors of IKAROS and AIOLOS.

IKAROS 和 AIOLOS 的先天错误。

• DOI: 10.1016/j.coi.2021.06.010
• 发表时间: 2021
• 作者: Yamashita M;Morio T.
• 通讯作者: Morio T.

A variant in human AIOLOS impairs adaptive immunity by interfering with IKAROS

人类 AIOLOS 的变体通过干扰 IKAROS 损害适应性免疫

• DOI: 10.1038/s41590-021-00951-z
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 30.5
• 作者: Yamashita Motoi;Kuehn Hye Sun;Okuyama Kazuki;Okada Satoshi;Inoue Yuzaburo;Takagi Masatoshi;Kanegane Hirokazu;Takeuchi Masahiro;Shimojo Naoki;Tsumura Miyuki;Padhi Aditya K.;Zhang Kam Y. J.;Boisson Bertr;Casanova Jean;Ohara Osamu;Rosenzweig Sergi
• 通讯作者: Rosenzweig Sergi

AIOLOS Variants Causing Immunodeficiency in Human and Mice

AIOLOS 变体导致人类和小鼠免疫缺陷

• DOI: 10.3389/fimmu.2022.866582
• 发表时间: 2022
• 影响因子: 7.3
• 作者: Yamashita Motoi;Morio Tomohiro
• 通讯作者: Morio Tomohiro

T and B cell abnormalities, pneumocystis pneumonia, and chronic lymphocytic leukemia associated with an AIOLOS defect in patients

患者中与 AIOLOS 缺陷相关的 T 细胞和 B 细胞异常、肺孢子虫肺炎和慢性淋巴细胞白血病

• DOI: 10.1084/jem.20211118
• 发表时间: 2021
• 影响因子: 15.3
• 作者: Kuehn Hye Sun;Chang Jingjie;Yamashita Motoi;Niemela Julie E.;Zou Chengcheng;Okuyama Kazuki;Harada Junji;Stoddard Jennifer L.;Nunes;Boast Brigette;Baxter Ryan M.;Hsieh Elena W.Y.;Garofalo Mary;Fleisher Thomas A.;Morio Tomohiro;Taniuchi
• 通讯作者: Taniuchi

AIOLOS Variants Causing Immunodeficiency in Human and Mice

AIOLOS 变体导致人类和小鼠免疫缺陷

• DOI: 10.3389/fimmu.2022.866582
• 发表时间: 2022-04-04
• 期刊: Frontiers in Immunology
• 影响因子: 7.3
• 作者: Motoi Yamashita;T. Morio
• 通讯作者: T. Morio