Genetic susceptibility to radiation-induced breast cancer: establishment of an animal model for developing prevention strategy

辐射诱发乳腺癌的遗传易感性：建立动物模型以制定预防策略

• 批准号: 21H03601
• 负责人: 今岡 達彦
• 金额: $ 10.98万
• 依托单位: National Institutes for Quantum Science and Technology
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03601/
• 关键词: 放射線感受性個人差; 遺伝性乳がん; 動物モデル; 発がん機序; がん予防

放射線被ばくによるがんリスクの遺伝的個人差はよくわかっていない。BRCA遺伝子変異は、保持者が比較的多く、がんリスクへの影響が大きく、放射線が作るDNA損傷の修復にも関係する。BRCA1変異のラットモデルにおける放射線がんリスクの機序を解明して予防法の基盤とするため、本年度は、同ラット及び野生型ラットを照射し、経時的に乳腺組織を採取した。また、DNA二重鎖切断の免疫染色条件を決定した。定量RT-PCR解析により、同ラットの乳腺腫瘍及び正常組織においてBrca1野生型アリルの発現量の減少が高々50%減であることを見いだし、エピジェネティックな発現抑制ではなくハプロ不全ががん発生の原因となっている可能性を示唆した。加えて、同ラット及び野生型ラットの乳がんゲノムDNAの全エクソーム解析を各2検体において実施したところ、同ラットではBrca1正常アリルの新規変異は確認されず、他のドライバー変異が腫瘍あたり1個程度、野生型ラットでは2個程度確認された。これらの結果もBrca1野生型アリルの機能喪失を伴わないハプロ不全による発がんの機序を示唆しているが、さらにデータを得て確認する必要がある。ホルモン依存性の解析においては、これまでに得ている乳がんにおいてプロゲステロン受容体の免疫染色を行い、統計学的有意差はないものの、非照射のBrca1ヘテロ欠損ラットに発生した乳がんで陽性率が非常に低いものが多い傾向を見いだした。これは、昨年度のエストロゲン受容体の結果と総合し、ホルモン非依存性の機序の関与を示唆している。ヒト上皮成長因子受容体2（HER2）については全般的に低発現であり、Brca1遺伝子型との関連は見られなかった。そこで、Brca1ハプロ不全が遺伝子発現に及ぼすその他の影響を調べるため、RNAシーケンシングによるトランスクリプトーム解析実験を各2検体で実施し、解析を進めている。

尚不清楚由于辐射暴露而导致的癌症风险的遗传个体差异。 BRCA突变具有相对较大的载体，对癌症的风险产生了很大的影响，并且还参与了修复辐射产生的DNA损伤。为了阐明BRCA1突变大鼠模型中放射癌风险的机制，并作为预防措施的基础，今年，将辐照大鼠和野生型大鼠，并随着时间的推移收集乳腺组织。另外，确定了DNA双链断裂的免疫染色条件。定量RT-PCR分析发现，在乳腺肿瘤和大鼠的正常组织中，BRCA1野生型等位基因表达水平的降低最多减少了，这表明单倍症，而不是表观遗传抑制，可能是癌症发展的原因。此外，当在两个标本中对同一大鼠和野生型大鼠进行乳腺癌基因组DNA的所有外显子组分析时，在同一大鼠中没有确认正常BRCA1等位基因中的新突变，每只肿瘤中大约有一个驱动器突变，而在野生型大鼠中约有两只。这些结果还表明了通过单倍弥舒服引起的致癌作用机制，而不会损失BRCA1野生型等位基因的功能，但是应获得并确认进一步的数据。在对激素依赖性的分析中，迄今为止已经获得的乳腺癌的免疫染色是对孕激素受体的免疫染色，尽管没有统计学上的显着差异，但发现在非IRRADIRADIADID BRCA1异障碍大鼠中发生的乳腺癌的阳性率很低。与去年的雌激素受体结果结合在一起，表明了非激素独立机制的参与。人表皮生长因子受体2（HER2）的表达通常很低，没有发现与BRCA1基因型的关联。因此，为了研究BRCA1单倍性对基因表达的其他影响，对使用RNA测序进行了转录组分析实验，每个试样进行了分析，并进行了分析。

项目成果

Genomic analysis of breast cancer in the Brca1L63X/+ rat model

Brca1L63X/大鼠模型中乳腺癌的基因组分析

• 发表时间: 2022
• 作者: Nakamura Yuzuki; Daino Kazuhiro; Ishikawa Atsuko; Kakinuma Shizuko; Imaoka Tatsuhiko
• 通讯作者: Imaoka Tatsuhiko

DOSE-RATE EFFECT OF RADIATION ON RAT MAMMARY CARCINOGENESIS AND AN EMERGING ROLE FOR STEM CELL BIOLOGY

辐射对大鼠乳腺癌发生的剂量率效应以及干细胞生物学的新兴作用

• DOI: 10.1093/rpd/ncac050
• 发表时间: 2022
• 期刊: Radiation Protection Dosimetry
• 影响因子: 1
• 作者: Imaoka Tatsuhiko;Nishimura Mayumi;Daino Kazuhiro;Hosoki Ayaka;Kudo Ken-ichi;Iizuka Daisuke;Nagata Kento;Takabatake Masaru;Nishimura Yukiko;Kokubo Toshiaki;Morioka Takamitsu;Doi Kazutaka;Shimada Yoshiya;Kakinuma Shizuko
• 通讯作者: Kakinuma Shizuko

Brca1ヘテロ接合性変異ラットモデルにおける放射線誘発乳がんのサブタイプおよび発がん機序の解析

Brca1杂合突变大鼠模型辐射诱发乳腺癌亚型及致癌机制分析

• 发表时间: 2023
• 作者: 中村 柚月; 臺野 和広; 石川 敦子; 西村 由希子; 永田 健斗; 鱧屋 隆博; 柿沼 志津子; 福士 政広; 井上 一雅; 高畠 賢; 今岡 達彦
• 通讯作者: 今岡 達彦

Validation of reduced ovarian reserve in BRCA1 haploinsufficient rats

BRCA1 单倍体不足大鼠卵巢储备减少的验证

• 发表时间: 2022
• 作者: Reina Sonehara;Yashiro Motooka;Hiroaki Kajiyama;Tomoji Mashimo;Tatsuhiko Imaoka;Shinya Toyokuni
• 通讯作者: Shinya Toyokuni

Brca1L63X/+ rats exhibit radiation-associated increase in mammary carcinogenesis retaining Brca1 heterozygosity

Brca1L63X/大鼠表现出辐射相关的乳腺癌发生增加，并保留 Brca1 杂合性

• 发表时间: 2021
• 作者: Imaoka Tatsuhiko ;Daino Kazuhiro ;Nishimura Mayumi ;Arai Masami ;Saito Mitsue ;Shimada Yoshiya ;Kakinuma Shizuko
• 通讯作者: Kakinuma Shizuko