階層的アプローチによる膜輸送体の隠されている生理的基質の解明

使用分层方法阐明膜转运蛋白隐藏的生理底物

• 批准号: 21H03365
• 负责人: 永森 收志
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Jikei University School of Medicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03365/
• 关键词: トランスポーター; プロテオミクス; D-アミノ酸; マルチオミクス; D－アミノ酸

ヒト体内で物質輸送を司る450種類以上のSLCトランスポーターのうち、30%がオーファン分子であり、輸送基質が報告されている分子の多くについても生理機能は未解明である。特に生体内において希少な物質の輸送を担う分子の実体のほとんどが不明である。主要栄養素であるアミノ酸は輸送体研究も進んでいるが、それらはL-アミノ酸トランスポーターである。一方、鏡像異性体のD-アミノ酸も重要な生理的役割を持つ。生体内のアミノ酸がL体であることはよく知られているが、微量ながらD-アミノ酸も生体内で存在しており、生体内で重要な役割を持つことが明らかになってきた。D-セリン（Ser）は、脳内Serのうち三分の一を占め、興奮性化学伝達を制御しているが、その輸送分子については不明な点が多い。本研究では、網羅的膜プロテオミクス、アミノ酸メタボロミクスにcell-free系からex vivo, in vivo系まで多様な輸送機能解析系を組み合わせる分子から個体までを解析する階層的手法で、希少物質を輸送するトランスポーター分子群を同定し、その輸送システムの全体像を明らかにすることを目指している。これまでに、腎臓刷子縁膜におけるD-Serトランスポーターを複数分子明らかにすることに成功した。本研究で明らかにされる新たな輸送システムの理解は、その輸送システムや基質が関連する疾患の治療・診断法開発を促進するだけではなく、トランスポーターの隠された輸送機能を明らかにする手法を提示するものである。さらに本研究で開発される手法により、微量で生理活性を持つ栄養素を輸送する新規トランスポーターの同定が可能になることが期待される。

在控制人体内部材料转运的450多个SLC转运蛋白中，有30％是孤儿分子，并且许多带有报告的运输底物的分子的生理功能仍然未知。特别是，大多数负责运输生物体中稀有物质的分子物质尚不清楚。对于大量营养素的氨基酸也正在进行转运蛋白研究，但它们是L-氨基酸转运蛋白。另一方面，对映体D-氨基酸也具有重要的生理作用。众所周知，体内的氨基酸是L形式的，但是D-氨基酸虽然很少，但也存在于体内，并且很明显它们在体内具有重要作用。 D丝氨酸（SER）占脑Ser的三分之一，并调节兴奋性化学传播，但有关其运输分子的未知数很多。这项研究旨在通过将综合的膜蛋白质组学和氨基酸代谢组学与各种运输功能分析系统（从无细胞系统到实体系统到体内和体内系统，以及阐明运输系统的整体图景）来鉴定传输稀有物质的转运蛋白分子。迄今为止，我们已经成功地揭示了肾刷边界膜中的多个D-SER转运蛋白。对本研究中揭示的新运输系统的理解不仅促进了与运输系统和底物相关的疾病的治疗和诊断方法的发展，而且还提出了揭示转运蛋白隐藏运输功能的方法。此外，这项研究中开发的方法有望鉴定出少量生物活性营养物质的新型转运蛋白。

项目成果

アミノ酸輸送システムの多階層的解析 -from molecule to organism, from bench to bed

氨基酸转运系统的多级分析 - 从分子到生物体，从实验室到床

• 发表时间: 2021
• 作者: 海寶 大輔;鈴木 秀海;松本 寛樹;豊田 行英;稲毛 輝長;田中 教久;坂入 祐一;中島 崇裕;木内 政宏;本橋 新一郎;中山 俊憲;吉野 一郎;永森收志
• 通讯作者: 永森收志

Max Planck Insititute(ドイツ)

马克斯·普朗克研究所（德国）

Selective targeting of multiple myeloma cells with a monoclonal antibody recognizing the ubiquitous protein CD98 heavy chain

• DOI: 10.1126/scitranslmed.aax7706
• 发表时间: 2022-02-16
• 期刊: SCIENCE TRANSLATIONAL MEDICINE
• 影响因子: 17.1
• 作者: Hasegawa, Kana;Ikeda, Shunya;Hosen, Naoki
• 通讯作者: Hosen, Naoki

Tmem174, a regulator of phosphate transporter prevents hyperphosphatemia.

• DOI: 10.1038/s41598-022-10409-3
• 发表时间: 2022-04-15
• 期刊: SCIENTIFIC REPORTS
• 影响因子: 4.6
• 作者: Sasaki, Sumire;Shiozaki, Yuji;Hanazaki, Ai;Koike, Megumi;Tanifuji, Kazuya;Uga, Minori;Kawahara, Kota;Kaneko, Ichiro;Kawamoto, Yasuharu;Wiriyasermkul, Pattama;Hasegawa, Tomoka;Amizuka, Norio;Miyamoto, Ken-Ichi;Nagamori, Shushi;Kanai, Yoshikatsu;Segawa, Hiroko
• 通讯作者: Segawa, Hiroko

Insight into the recognition of different substrates in amino acid transporters: from structural information to biochemical analyses.

深入了解氨基酸转运蛋白中不同底物的识别：从结构信息到生化分析。

• 发表时间: 2022
• 作者: Sumire Sasaki;Megumi Koike;Kazuya Tanifuji;Minori Uga;Kota Kawahara;Aoi Komiya;Mizuki Miura;Yamato Harada;Yuki Hamaguchi;Shohei Sasaki;Yuji Shiozaki;Ichiro Kaneko;Ken-ichi Miyamoto;Hiroko Segawa;Wiriyasermkul P. and Nagamori S.
• 通讯作者: Wiriyasermkul P. and Nagamori S.