膵癌における新規分子標的薬の開発を目指した，化学放射線耐性メカニズムの解明

阐明放化疗耐药机制，开发胰腺癌新分子靶向药物

• 批准号: 21H03006
• 负责人: 松尾 洋一
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Nagoya City University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H03006/
• 关键词: 膵癌; 抗癌剤耐性; 放射線耐性; IL-1ra; 血管新生; IL-1α; IL-1RⅠ; IL-1RI; ゲムシタビン耐性膵癌; 放射線耐性膵癌; IL-1RtypeⅠ; IL-Ra; 放射線体制

膵癌の予後は極めて悪く根治手術を行ってもすぐに再発する．現在では術前の化学放射線療法が推奨されているが，ほかの癌にくらべて効果は低い．その理由の1つに，治療に対する感受性の低さがあげられる．したがって，耐性メカニズムを解明し，術前治療の感受性を高めることは，真の根治手術を導き，予後改善のブレイクスルーになる．一方我々は，抗癌剤や放射線への耐性を有する膵癌細胞株の樹立に成功し，網羅的な遺伝子解析の結果，膵癌の細胞膜レセプターであるIL-1RIに着目した．我々はすでに，IL-1RIを介するシグナルが，膵癌の浸潤や転移に関与することを世界に先駆けて報告している．本研究では，抗癌剤および放射線耐性のメカニズムの解明と，IL-1RIの機能解析および新規治療薬の開発を目指す． 2022年度の研究実績は以下のとおりである．①ゲムシタビン感受性株(Gem-S)と耐性株(Gem-R)，放射線感受性株(R-S)と耐性株(RR)の樹立：Gem-Rとして２株樹立（MIA PaCa-2および AsPC-1）, RRとして２株樹立（MIA PaCa-2およびSW 1990）に成功している．Gem-RはさらにCapan-2があらたに樹立目前である．②ゲムシタビン感受性株(Gem-S)と耐性株(Gem-R)の浸潤能を比較：親株に比較してAsPC-1 Gem-およびMIA PaCa-2 Gem-Rは浸潤能が高く，IL-1Ra処理によってこれは抑制された．③ゲムシタビン耐性化に伴なうIL-1RtypeⅠの発現の変化：RT-qPCRを用いてIL-1RⅠのmRNAレベルの発現を比較検討した．その結果，AsPC-1およびMIA PaCa-2の両株でIL-1RⅠの発現が亢進していることが確認できた．さらに同様の現象をwestern blotでも確認した．

胰腺癌的预后极差，即使根治性手术后也很快复发。目前，建议术前放化疗，但其效果不如其他癌症。其原因之一是对治疗的敏感性较低。因此，阐明耐药机制并提高术前治疗的敏感性将带来真正的根治性手术，并将成为改善预后的突破口。同时，我们成功建立了抗癌药物和放射线耐药的胰腺癌细胞系，并通过全面的遗传分析，我们重点关注胰腺癌细胞膜受体IL-1RI。我们已经在世界上第一个报道IL-1RI介导的信号参与胰腺癌的侵袭和转移。在本研究中，我们旨在阐明抗癌药物和放射抗性的机制，分析IL-1RI的功能，并开发新的治疗药物。 2022年的研究结果如下。 ①吉西他滨敏感株（Gem-S）和耐药株（Gem-R）、辐射敏感株（R-S）和耐药株（RR）的建立：建立2个Gem-R株（MIA PaCa-2和AsPC-1） , 两个RR工厂（MIA PaCa-2和SW 1990）已经成功建立。 Gem-R 也即将建立 Capan-2。 ②吉西他滨敏感株（Gem-S）和耐药株（Gem-R）侵袭能力比较：与亲本株相比，AsPC-1 Gem-和MIA PaCa-2 Gem-R具有更高的侵袭能力，且IL -1Ra 这通过处理被抑制。 ③吉西他滨耐药引起的IL-1Rtype I表达变化：我们采用RT-qPCR对比检测IL-1Rtype I mRNA水平的表达。结果，我们证实AsPC-1和MIA PaCa-2菌株中IL-1RⅠ表达均增强。此外，使用蛋白质印迹法也证实了类似的现象。

项目成果

新規治療薬の開発を目指した消化器癌におけるProtein Kinase Dの機能解析

蛋白激酶D在胃肠癌中的功能分析，旨在开发新的治疗药物

• 发表时间: 2021
• 作者: 金剛左京;三上麻里奈;青木理詠;永谷(沼尻)真貴;西澤大輔;池田和隆;岩橋和彦;小野澤裕也;松尾洋一;板谷慶一;松尾洋一;板谷慶一;松尾洋一
• 通讯作者: 松尾洋一

臨床応用を目指した消化器癌におけるProtein Kinase D（PKD）の機能解析

蛋白激酶D（PKD）在胃肠道肿瘤中的功能分析及其临床应用

• 发表时间: 2021
• 作者: Hongu Hisayuki;Yamagishi Masaaki;Maeda Yoshinobu;Itatani Keiichi;Shimada Masatoshi;Nakatsuji Hiroki;Hohri Yu;Nabeshima Jyunya;Yaku Hitoshi;三浦 征，岡田 浩介，石井 亜紀子，正田 純一;松尾洋一
• 通讯作者: 松尾洋一

Enhanced CXCL12/CXCR4 signaling increases tumor progression in radiation-resistant pancreatic cancer

• DOI: 10.3892/or.2022.8279
• 发表时间: 2022-04-01
• 期刊: ONCOLOGY REPORTS
• 影响因子: 4.2
• 作者: Kato, Tomokatsu;Matsuo, Yoichi;Takiguchi, Shuji
• 通讯作者: Takiguchi, Shuji

Elucidation of the carcinogenic mechanism of chronic pancreatitis from the viewpoint of interaction with stroma

从与基质相互作用的角度阐明慢性胰腺炎的致癌机制

• 发表时间: 2022
• 作者: Hohri Yu;Itatani Keiichi;Numata Satoshi;Yamazaki Sachiko;Miyazaki Shohei;Nishino Teruyasu;Yaku Hitoshi;松尾洋一
• 通讯作者: 松尾洋一

Nutrition therapy for pancreatic disease:expectations for zinc administration therapy

胰腺疾病的营养治疗：锌给药治疗的期望

• 发表时间: 2022
• 作者: 2.Horiuchi H;Agetsuma M;Ishida J;Cheung DL;Sawada K;Nabekura J;伊藤隆史;松尾洋一
• 通讯作者: 松尾洋一