固形癌に対するCAR-T、ウイルス療法の併用による新規免疫療法の開発

结合 CAR-T 和病毒疗法开发针对实体瘤的新型免疫疗法

基本信息

批准号：
21H02999
负责人：
粕谷英樹
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Nagoya University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02999/
关键词：
C-REV 腫瘍溶解性ウィルス CAR-T cell 膵癌腫瘍溶解性ウイルス CAR-T細胞腫瘍免疫

项目摘要

本研究は細胞療法や免疫チェックポイント阻害薬が十分な効果を発揮できないアンメットメディカルニーズ難治固形癌の新たな治療法を開発することを目的に、癌抗原とケモカインを同時に搭載した次世代型腫瘍溶解性ウイルスと標識癌抗原を認識するCAR-Tを新たに創造することである。昨年度、野生型HSV1のg34.5遺伝子座にCMVプロモーターにより発現するヒトMesothelin(MSLN)を導入した腫瘍溶解性ウイルス作成した(HSV1-MSLN)。このウイルスは感染した腫瘍でMSLNが発現することを確認した。また、ヒトMSLNに対する一本鎖抗体にCD28膜貫通領域、さらに、CD3細胞内ドメインをタンデムに結合させたレトロウイルスベクターを作成、マウスT細胞に感染させ、ヒトMSLNに対するCAR-T細胞を作製した。このCAR-T細胞はMSLN発現細胞と共培養することにより活性化することを確認した。本年度は、HSV1-MSLNとCAR-T細胞の併用効果をin vivoにおいて評価した。HSV1-MSLNは担癌マウスに投与しても体重減少を起こさなかったことから、安全性は高かった。マウス皮下にマウス膵臓癌細胞Pan02を移植し、腫瘍の大きさが100mm3の大きさに達した時点でHSV1-MSLNを腫瘍内に投与した。その後CAR-T細胞を腫瘍内に投与し、腫瘍の増殖を経時的に測定した。その結果、HSV1-MSLN単独ならびにHSV1-MSLN/CAR-T細胞併用は腫瘍の増殖を著しく抑制した。しかし、HSV1-MSLN/CAR-T細胞併用はHSV1-MSLN単独よりも強い抗腫瘍効果を発揮したが、HSV1-MSLN単独でも強い抗腫瘍効果を発揮したため、優位な併用効果を確認することが出来なかった。

这项研究旨在开发一种新的治疗方法，用于治疗难治性实体瘤，这些实体瘤的医疗需求尚未得到满足，细胞疗法和免疫检查点抑制剂对此的效果不够充分，目标是创造一种新的 CAR-T 来识别性传播病毒和标记的癌症抗原。。去年，我们创建了一种溶瘤病毒（HSV1-MSLN），其中由 CMV 启动子表达的人间皮素（MSLN）被引入野生型 HSV1 的 g34.5 基因座。我们证实 MSLN 在感染该病毒的肿瘤中表达。此外，我们创建了一种逆转录病毒载体，其中抗人MSLN的单链抗体与CD28跨膜区和CD3胞内结构域串联连接，并感染小鼠T细胞以产生针对人MSLN的CAR-T细胞。经证实，这些 CAR-T 细胞通过与表达 MSLN 的细胞共培养而被激活。今年，我们评估了 HSV1-MSLN 和 CAR-T 细胞在体内的联合作用。 HSV1-MSLN 给予荷瘤小鼠时不会导致体重减轻，表明其高度安全。将小鼠胰腺癌细胞Pan02皮下移植到小鼠体内，当肿瘤大小达到100mm3时，瘤内注射HSV1-MSLN。然后将 CAR-T 细胞注入肿瘤内，并测量肿瘤随时间的生长情况。结果，单独的HSV1-MSLN和HSV1-MSLN/CAR-T细胞组合显着抑制了肿瘤生长。然而，尽管HSV1-MSLN/CAR-T细胞组合表现出比单独的HSV1-MSLN更强的抗肿瘤作用，但是单独的HSV1-MSLN也发挥了较强的抗肿瘤作用，因此无法证实更优越的组合作用。

项目成果

期刊论文数量（15）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

The novel armed oncolytic HSV exhibits a strong antitumor effect that completely regresses tumors

新型武装溶瘤HSV表现出强大的抗肿瘤作用，可完全消退肿瘤

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Hideki Kasuya;Mohamed Abdelmoneim;Yoshinori Naoe;Ibrahim Ragab Eissa;Mona Aboalela;Shigeru Matsumura;Maki Tanaka
通讯作者：
Maki Tanaka

キメラ抗原受容体を樹状細胞(dendritic cell: DC)に組み込んだ新規細胞療法CAR-DC

CAR-DC，一种将嵌合抗原受体整合到树突状细胞（DC）中的新型细胞疗法

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshinori Naoe;Mohamed Abdelmoneim;Mona Aboalela;Ibrahim Ragab Eissa;Shigeru Matsumura;and Hideki Kasuya
通讯作者：
and Hideki Kasuya

Expression of CAR Targets on Solid Tumors by Armed Oncolytic virus has synergetic effect on T cell therapy

武装溶瘤病毒在实体瘤上表达CAR靶点对T细胞治疗具有协同作用