高中性脂肪血症と動脈硬化のin vivo分子機構解明と治療法開発

阐明高甘油三酯血症和动脉硬化的体内分子机制并开发治疗方法

• 批准号: 21H02975
• 负责人: 岡崎 啓明
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Jichi Medical University (2022-2023)The University of Tokyo (2021)
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02975/
• 关键词: 高中性脂肪血症; 動脈硬化; 分子機構; 治療法開発; 動物モデル

高トリグリセライド(TG)血症は動脈硬化のリスクとなることが遺伝疫学的研究から明らかとなってきているが、現時点有効な治療薬に乏しい。本研究課題は、申請者らが独自に確立してきたマウスモデルを用いて高TG血症の分子機構を解明、新規治療法を開発、さらに高TG血症が動脈硬化をきたす分子機構を解明し、動脈硬化の新たな治療法を開発することを目的としている。高TG血症の研究は適切な動物モデルがなかったことが研究開発の遅れの原因となっていた。申請者は、動脈硬化惹起性高TG血症の原因遺伝子apoA-Vの欠損マウスを用いればヒトの高TG血症を再現可能であり、高TG血症とその合併症の発症機序の解明に役立つ可能性を示してきた。特に、高炭水化物食・加齢・ある種の薬剤(LXRアゴニスト)による高TG血症の場合には、SREBP-1c活性化とそれによる大型VLDL産生が高TG血症の増悪にほぼ必須の役割を果たすことを、apoA-V;SREBP-1c両欠損マウスを用いて示してきた。本研究課題ではこの独自のモデルを活用する。本年度は下記の成果を得た。A)環境要因による高TG血症増悪のin vivo分子機構解明：臨床的に重要な環境負荷(糖尿病、薬剤など)による高TG血症がapoA-V欠損マウスで再現されるとの結果を得、さらにこの現象におけるSREBP-1cの寄与をSREBP-1c欠損モデルを用いて解析した。B)高TG血症の新規治療法開発：高TG血症とそのレスキューに寄与する遺伝子を探索するため、apoA-V;SREBP-1c欠損モデルを活用して肝臓マイクロアレイ解析を行い、その知見に基づき、Aで解析した薬剤性高TG血症の高TG血症治療薬による治療可能性を検討した。C)高TG血症性動脈硬化のマウスモデル確立と分子機構解明：apoA-V欠損マウスモデルを用いて、高TG血症による動脈硬化のモデルマウスを樹立した。

遗传流行病学研究表明，高甘油三酯血症（TG）是动脉硬化的危险因素，但目前尚无有效的治疗药物。本研究项目旨在利用申请人自主建立的小鼠模型阐明高甘油三酯血症的分子机制，开发新的治疗方法，阐明高甘油三酯血症导致动脉硬化的分子机制，旨在开发治疗动脉硬化的新疗法。缺乏合适的高甘油三酯血症研究动物模型导致研究和开发的延误。申请人认为，通过使用缺乏apoA-V（负责动脉粥样硬化诱发的高甘油三酯血症的基因）的小鼠，有可能复制人类高甘油三酯血症，并且已显示出在阐明高甘油三酯血症及其并发症的发病机制方面有用的潜力。特别是，在高碳水化合物饮食、衰老或某些药物（LXR 激动剂）引起的高甘油三酯血症的情况下，SREBP-1c 激活和由此产生的大量 VLDL 产生在加剧高甘油三酯血症方面几乎发挥着至关重要的作用。使用 apoA-V；SREBP-1c 缺陷小鼠实现功能。这个独特的模型将在这个研究项目中使用。今年，我们取得了以下成果。 A) 阐明环境因素导致高甘油三酯血症恶化的体内分子机制：结果表明，临床上重要的环境负荷（糖尿病、药物等）引起的高甘油三酯血症在apoA-V缺陷小鼠中重现。使用 SREBP-1c 缺陷模型分析 SREBP-1c 在这种现象中的贡献。 B) 高甘油三酯血症的新治疗方法的开发：为了寻找有助于高甘油三酯血症及其拯救的基因，我们使用apoA-V;SREBP-1c缺陷模型进行了肝脏微阵列分析，并基于此研究结果。 ，我们研究了用高甘油三酯药物治疗 A 中分析的药物引起的高甘油三酯血症的可能性。 C)高甘油三酯血症诱发动脉硬化小鼠模型的建立及分子机制的阐明：利用apoA-V缺陷型小鼠模型，我们建立了高甘油三酯血症诱发动脉硬化小鼠模型。

项目成果

新入生健診を契機に診断された抗GPIHBP1自己抗体による原発性高カイロミクロン血症

新生体检时诊断出抗 GPIHBP1 自身抗体导致的原发性高乳糜微粒血症

• 发表时间: 2022
• 作者: 岡﨑 佐智子;田中 督記;高瀬 暁;高梨 幹生;石 セイセン;飯塚 陽子;木村 孝穂;村上 正巳;柳元 伸太郎;山内 敏正;岡﨑 啓明
• 通讯作者: 岡﨑 啓明

トリグリセライドに関連した難病について

关于甘油三酯相关的疑难杂症

• 发表时间: 2022
• 作者: Kusakabe Jiro;Yagi Shintaro;Uemoto Shinji;田口智章;三宅幸子;岡崎啓明
• 通讯作者: 岡崎啓明

家族性低βリポタンパク血症1（ホモ接合体）

家族性低β脂蛋白血症1（纯合子）

• 发表时间: 2022
• 期刊: 新薬と臨牀
• 作者: 若林徹治;高橋学;岡崎啓明
• 通讯作者: 岡崎啓明

Guidance for the diagnosis and treatment of hypolipidemia disorders

• DOI: 10.1016/j.jacl.2022.08.009
• 发表时间: 2022-12-12
• 期刊: JOURNAL OF CLINICAL LIPIDOLOGY
• 影响因子: 4.4
• 作者: Bredefeld, Cindy;Hussain, M. Mahmood;Peretti, Noel
• 通讯作者: Peretti, Noel

インスリン欠乏時の重度高中性脂肪血症のマウスモデル確立と分子機序解明

胰岛素缺乏小鼠重度高甘油三酯血症模型的建立及分子机制的阐明

• 发表时间: 2021
• 作者: 田中 督記;高梨 幹生;木村 武史;李 騁騁;石 セイセン;高瀬 暁;岡崎 佐智子;飯塚 陽子;門脇 孝;山内 敏正;岡崎 啓明
• 通讯作者: 岡崎 啓明