Ethopharmacological profiling of delirium-inducing drugs

谵妄诱导药物的民族药理学分析

• 批准号: 20K16129
• 负责人: 中根 右介
• 金额: $ 2.66万
• 依托单位: Nagoya University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
• 财政年份: 2020
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2020-04-01 至 2021-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-20K16129/
• 关键词: 概日リズム睡眠障害; 薬剤性せん妄; ケミカルバイオロジー; 行動スクリーニング; ゼブラフィッシュ; 行動薬理学; 神経生理学

神経精神疾患を抱える患者の多くは概日リズム睡眠障害を併発し、患者本人の予後を悪化させる。しかし併発する概日リズム睡眠障害の発症・進行の仕組みや疾患との関連は謎に包まれている。薬剤性せん妄もその一つである。本研究ではケミカルバイオロジーの手法により行動スクリーニングを駆使することでせん妄を誘発する薬剤種の薬理作用を行動薬理学的に再定義することで薬剤性せん妄の疾患モデルやバイオマーカー候補の創出を目指す。ヒト神経精神疾患の表現型を小型魚類であるゼブラフィッシュで完全に再現することは難しい。しかし両者間の神経解剖学的保存性や神経伝達物質とその受容体の保存性の観点から、ヒトの生物学的特徴に関連した行動表現型をゼブラフィッシュでも定量評価可能であることが近年の研究から明らかとなってきた。そこでせん妄関連薬剤ライブラリーを構築し、ゼブラフィッシュ稚魚が示す行動リズムをはじめ様々な行動を指標にスクリーニングを実施した。結果、行動リズム関連指標に明確に影響を与える化合物を同定できなかった。同ライブラリーについて時計遺伝子Bmal1転写活性リズムへの評価を実施したが、１化合物を除いて転写リズムの位相や周期に大きく影響を与える化合物を同定できなかった。一方、一連の抗生物質が総活動量を大幅に増加させた。これら抗生物質の一部は、げっ歯類の不安様行動を評価するオープンフィールド試験を模したウェル内局在性指標において明期と暗期で居住性が逆転するなどの表現型を呈した。近年、抗生物質とせん妄との関連が臨床現場でも議論されている（Bhattacharyya et al., 2016）。従って抗生物質群の評価化合物数を増やしてさらなる検討を進めていくことで、本研究が薬剤性せん妄の疾患モデルやバイオマーカー候補の創出への足掛かりとなることが期待される。

许多患有神经精神疾病的患者还存在昼夜节律睡眠障碍，这使患者的预后恶化。然而，同时发生的昼夜节律睡眠障碍的发病和进展机制以及与疾病的关系仍笼罩在神秘之中。药物引起的谵妄就是其中之一。在这项研究中，我们的目标是通过充分利用化学生物学方法的行为筛选，从行为药理学角度重新定义诱发谵妄的药物的药理作用，从而创建药物诱发谵妄的疾病模型和候选生物标志物。在斑马鱼这种小型鱼类身上很难完全重现人类神经精神疾病的表型。然而，从神经解剖学保守性和两者之间神经递质及其受体的保守性角度来看，最近的研究已经清楚地表明，与人类生物学特征相关的行为表型可以在斑马鱼中进行定量评估。因此，我们构建了谵妄相关药物库，并以各种行为为指标进行筛选，其中包括幼年斑马鱼表现出的行为节律。因此，我们无法识别任何明显影响行为节律相关指标的化合物。对同一文库的时钟基因 Bmal1 的转录活性节律进行了评估，但除了一种化合物之外，没有鉴定出显着影响转录节律的相位或周期的化合物。同时，一系列抗生素的总活性显着增加。其中一些抗生素表现出表型，例如孔内定位指数中明暗期之间的占据逆转，该指数模仿了评估啮齿类动物焦虑样行为的旷场测试。近年来，抗生素与谵妄之间的关联在临床实践中得到了讨论（Bhattacharyya et al., 2016）。因此，通过增加抗生素组中评估的化合物数量并进行进一步研究，预计这项研究将成为创建药物引起的谵妄的疾病模型和候选生物标志物的垫脚石。