ストレス造血における幹細胞エピゲノム制御と細胞運命決定機構の解析

应激造血中干细胞表观基因组调控及细胞命运决定机制分析

基本信息

批准号：
21H02952
负责人：
指田吾郎
金额：
$ 11.15万
依托单位：
Kumamoto University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
财政年份：
2021
资助国家：
日本
起止时间：
2021-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

来源：
https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02952/
关键词：
HMGA2 ストレスクロマチン造血幹細胞 HMGA1 炎症応答 TNFa IGF2BP2

项目摘要

組織幹細胞は、個体発生や成体組織恒常性を維持する不可欠な細胞である。造血幹細胞は自己複製能と多分化能を持ち、ストレスによって生じる造血障害を修復する。しかし、個体がストレスを受けた後、造血幹細胞がどのように制御され、その自己複製と分化を決定するのか明白ではなかった。この疑問に答えるために、胎児幹細胞で高発現しておりクロマチン制御因子であるHMGA2 (High-mobility group AT-hook 2)に着目した。HMGA2は、胎児造血幹細胞では、Lin28-Let7 miRNA-Hmga2経路により発現が高く維持されている。一方、成体造血幹細胞では、Hmga2は発現しているが、その発現レべルはLin28低発現とポリリコーム抑制性複合体(PRC2)によって抑制される。こうしたHmga2の発現制御機構は研究されてきたが、その下流の標的因子を含めたクロマチンと転写ネットワークは明らかでなかった。本研究では、定常状態・ストレス状態における幹細胞の自己複製と分化、幹細胞の対称と非対称性分裂、造血組織の維持と再生の分子基盤を、HMGA2から理解する「ストレス造血における幹細胞エピゲノム制御と運命決定機構の解明」を目的とした。始めに、Hmga2コンディショナルノックアウトマウスと胎児幹細胞レべルのHmga2高発現を誘導できるRosa26コンディショナルノックインマウスを作製した。これら改変マウスを用いて、ストレス後の造血回復を解析した。Hmga2発現幹細胞の自己複製亢進と速やかな造血回復を認めた。従来報告されていたHmga2によるクロマチン伸展に限らない、状況依存的なHmga2による幹細胞のクロマチン制御機序を明らかにした。

组织干细胞是维持个体发育和成体组织稳态的重要细胞。造血干细胞具有自我更新和多能性，可以修复应激引起的造血障碍。然而，目前尚不清楚个体暴露于压力后造血干细胞如何受到调节并决定其自我更新和分化。为了回答这个问题，我们重点关注HMGA2（高迁移率组AT-hook 2），这是一种在胎儿干细胞中高度表达的染色质调节因子。 HMGA2 通过 Lin28-Let7 miRNA-Hmga2 通路在胎儿造血干细胞中高表达。另一方面，在成体造血干细胞中，Hmga2表达，但其表达水平因Lin28和多聚体抑制复合物(PRC2)的低表达而受到抑制。尽管Hmga2的表达调控机制已被研究，但包括其下游靶因子在内的染色质和转录网络尚未阐明。在本研究中，我们将利用HMGA2来了解干细胞自我更新和分化、干细胞对称和不对称分裂以及稳定和应激条件下造血组织的维持和再生的分子基础，旨在阐明其机制。。首先，我们培育了Hmga2条件敲除小鼠和Rosa26条件敲入小鼠，它们可以在胎儿干细胞水平诱导Hmga2高表达。使用这些工程小鼠，我们分析了应激后的造血恢复情况。我们观察到表达 Hmga2 的干细胞自我更新能力增强，造血功能快速恢复。我们阐明了Hmga2对干细胞的背景依赖性染色质调控机制，该机制不仅限于之前报道的Hmga2的染色质延伸。

项目成果

期刊论文数量（20）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

HMGA2 maintains hematopoietic stem cell via pleiotropic regulation of the transcription in stress conditions

HMGA2 通过在应激条件下转录的多效性调节来维持造血干细胞

DOI：
发表时间：
2021
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sho Kubota;Yuqi Sun;Jie Bai;Takako Yokomizo-Nakano;Mariko Morii;Takako Ideue;Motomi Osato;Terumasa Umemoto;Kimi Araki;Goro Sashida
通讯作者：
Goro Sashida

Hmga2 activates Igf2bp2 but also represses expression of inflammatory response genes in stress hematopoiesis

Hmga2 激活 Igf2bp2，但也抑制应激造血过程中炎症反应基因的表达

DOI：
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
Sho Kubota;Goro Sashida
通讯作者：
Goro Sashida

シンガポール国立大学(シンガポール)

新加坡国立大学（新加坡）

DOI：
发表时间：
期刊：
影响因子：
0
作者：
通讯作者：

The acidic domain of Hmga2 and the domain’s linker region are critical for driving self-renewal of hematopoietic stem cell

DOI：
10.1007/s12185-021-03274-9
发表时间：
2022-01
期刊：
International Journal of Hematology
影响因子：
2.1
作者：
Yuqi Sun;Sho Kubota;Mihoko Iimori;Ai Hamashima;H. Murakami;J. Bai;Mariko Morii;Takako Yokomizo-Nakano;Motomi Osato;K. Araki;G. Sashida
通讯作者：
Yuqi Sun;Sho Kubota;Mihoko Iimori;Ai Hamashima;H. Murakami;J. Bai;Mariko Morii;Takako Yokomizo-Nakano;Motomi Osato;K. Araki;G. Sashida

HMGN3 represses transcription of epithelial regulators to promote migration of cholangiocarcinoma in a SNAI2-dependent manner