Ｂ細胞、IL-6、IL-17を軸とした全身性強皮症の一元的病態仮説の確立

建立以B细胞、IL-6、IL-17为中心的系统性硬化症统一病理学假说

• 批准号: 21H02939
• 负责人: 佐藤 伸一
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: The University of Tokyo
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02939/
• 关键词: B細胞; 強皮症; サイトカイン; IL-6; IL-17; 自己免疫; 新規治療法開発

全身性強皮症（SSc）の病態は複雑であり、肺、皮膚などの線維化、皮膚潰瘍、肺高血圧症といった多彩な血管障害、そして自己抗体産生などの免疫異常を呈する。さらにこれまで有効性が確認された治療は２剤（シクロフォスファミド、ニンテダニブ）のみであり、これらの多彩な病態を一元的に説明する病態仮説を提示することは困難であった。申請者は医師主導治験にてSScで、リツキシマブ（抗CD20抗体）によるＢ細胞除去療法の有効性を世界で初めて証明した。また申請者によって開始されたブロダルマブ（抗IL-17RA抗体）の探索的試験では、その有効性が示唆された。加えてトシリズマブ（抗IL-6R抗体）の国際共同治験では、その肺線維症への有効性が示唆されている。本研究では、これらのＢ細胞、IL-17、IL-6といった治療ターゲットに基づいた病態仮説を提示し検証することが目的である。この研究によってSScの本病態仮説について検証するとともに、本仮説に関与する他の分子や、本仮説におけるＢ細胞、IL-6、IL-17それぞれの相対的な関与などについても明らかにされることが期待される。これまでSScの病態を説明しうる病態仮説はほとんど提示されてきていない。その理由として、SScの病態が複雑なために一元化された病態仮説を作成することが困難であったこと、そして病態仮説を作成するために必須である、SScに有効性が証明された薬剤が極めて少ないことが挙げられる。本研究では、申請者の施設で世界に先駈けて施行したリツキシマブの医師主導治験やブロダルマブの探索的第I相試験の結果に基づいて、病態仮説を提示している点に独自性がある。またSScでは根元に存在する3つの主要病態を同時に説明しうる仮説の作成も困難であったが、この病態仮説では3つの主要病態を一元的に説明することができることも特徴である。

全身性硬皮病（SSC）的病理很复杂，并且表现出多种血管疾病，例如肺和皮肤纤维化，皮肤溃疡，肺动脉高压和免疫异常，例如自身抗体的产生。此外，迄今为止唯一有效的治疗方法是两种药物（环磷酰胺和nintedanib），并且很难提出一种病理假设，以中央解释这些多种病理。该申请人是世界上第一个在使用SSC进行的医生发起的临床试验中使用Rituximab（抗CD20抗体）证明B细胞耗竭治疗的有效性的。申请人发起的Brodharmab（抗IL-17RA抗体）的探索性研究也提出了其功效。此外，托库珠单抗（抗IL-6R抗体）的国际联合临床试验提出了其在肺纤维化中的有效性。这项研究的目的是基于B细胞，IL-17和IL-6等治疗靶标的病理生理学假设。预计这项研究将检查SSC的当前病理假设，并阐明该假设所涉及的其他分子，以及B细胞，IL-6和IL-17在该假设中的相对参与。到目前为止，很少有可以解释SSC病理的病理假设。这样做的原因是，由于SSC病理生理学的复杂性，很难创建集中的病理生理假设，并且在SSC中证明有效性的药物很少，这对于创建病理生理学假设至关重要。这项研究的独特之处在于，它基于医师发起的利妥昔单抗临床试验的结果和Brodharmab的探索性I期试验的结果，该试验是在申请人设施中在全球范围内进行的。此外，SSC也很难创建一个假设，该假设可以同时解释存在于根部的三个主要病理，但是这种病理假设也具有集中解释三种主要病理学的能力。

项目成果

Rapid improvement of systemic sclerosis-associated intestinal pseudo-obstruction with intravenous immunoglobulin administration.

• DOI: 10.1093/rheumatology/kead093
• 发表时间: 2023-09-01
• 期刊: RHEUMATOLOGY
• 影响因子: 5.5
• 作者: Matsuda, Kazuki M.;Yoshizaki, Ayumi;Kuzumi, Ai;Toyama, Satoshi;Awaji, Kentaro;Miyake, Tomomi;Sato, Shinichi
• 通讯作者: Sato, Shinichi