Clarification of the mechanism of multistep leukemogenesis of acute megakaryoblastic leukemia associated with Down syndrome and development of the molecular targeted therapy

唐氏综合征急性巨核细胞白血病多步白血病发生机制的阐明及分子靶向治疗的发展

• 批准号: 21H02877
• 负责人: 伊藤 悦朗
• 金额: $ 11.07万
• 依托单位: Hirosaki University
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2025-03-31
• 项目状态: 未结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02877/
• 关键词: ダウン症候群; TAM; 急性巨核芽球性白血病; GATA1; MYC; 分子標的療法

ダウン症新生児の約10%にTAMと呼ばれる前白血病が発症し、その約20%は急性巨核芽球性白血病 (DS-AMKL)に進展する。我々は、DS-AMKLの新規原因遺伝子を10種類以上見出した。本研究では、新規遺伝子変異の機能解析とその結果に基づく治療法の開発を異なる３つのシステム（DS-AMKL細胞株、遺伝子改変マウス、ゼノグラフトモデル）を用いて行い、白血病の多段階発症の分子機構を解明し、治療法の開発のために様々な遺伝子変異によって共通に障害される経路を明らかにする。令和４年度は以下の解析を行った。1. X遺伝子の機能解析：ヘテロX-PTDノックイン (RKI) マウスは、白血病を高率に発症した。この結果は、X-PTDが強力な白血病誘発活性を持つことを示唆しているが、発症した白血病のサブタイプは急性リンパ性白血病であり、DS-AMKLの完全なモデルにはなっていなかった。TAMはGATA1変異のためにN末端を欠いたGATA1のアイソフォーム (GATA1s) のみを発現する。DS-AMKLの完全なモデルを作成するため、Gata1のIEエクソンを出生後に選択的に欠損させてGata1sのみを発現するマウス（Gata1sマウス）との交配実験を行った。しかし、AMKL発症はみられなかった。2. I遺伝子の機能解析：I、Z、N遺伝子変異はMYC/E2F経路の活性化を誘導することが明らかになった。さらに、I遺伝子は野生型をDS-AMKL細胞株に発現させると赤血球分化と巨核球分化が誘導されることが明らかになった。3. MYC経路の下流にはサイクリンD・CDK4/6・RB1経路が存在することから、実際に臨床で使用可能なCDK4/6インヒビター (Palbociclib) のDS-AMKL細胞株に対する感受性試験を行った。その結果、４株中３株で高い感受性を示すことが明らかとなった。

大约10％的唐氏综合症的新生儿患有preleukemia（称为TAM），其中约20％的新生儿成长为急性巨型巨细胞白血病（DS-AMKL）。我们发现了十种DS-AMKL的新型病因基因。在这项研究中，将使用三种不同的系统（DS-AMKL细胞系，遗传改性的小鼠和异种移植模型）对新的遗传突变和基于结果的处理发展进行功能分析，从而阐明白血病的多阶段发展的分子机制，并通过各种遗传来促进各种遗传突变，从而降低了途径的多阶段。在2022财年中进行了以下分析。X基因的功能分析：Heterox-PTD敲入（RKI）小鼠的白血病率很高。该结果表明X-PTD具有有效的白血病诱导活性，但是发育的白血病亚型是急性淋巴细胞性白血病，这不是DS-AMKL的完整模型。 TAM仅表示由于GATA1突变而缺乏N端的GATA1（GATA1）的同工型。为了创建DS-AMKL的完整模型，我们与小鼠进行了交配实验，这些小鼠在出生后选择性地缺乏GATA1的IE外显子，仅表达GATA1S（GATA1S小鼠）。但是，没有发现AMKL。 2。对I基因的功能分析：已经表明突变诱导MYC/E2F途径的激活。此外，揭示了DS-AMKL细胞系中I基因的野生类型的表达会诱导红细胞分化和巨核细胞分化。 3。由于细胞周期蛋白D，CDK4/6和RB1途径存在于MYC途径的下游，因此进行了CDK4/6抑制剂（palbociclib）的易感性测试，可以在实践中用于DS-AMKL细胞系。结果，揭示了四分之三的菌株表现出高灵敏度。

项目成果

Reduced-intensity conditioning is effective for hematopoietic stem cell transplantation in young pediatric patients with Diamond?Blackfan anemia

降低强度预处理对年轻的戴蒙德·布莱克凡贫血儿科患者的造血干细胞移植有效

• DOI: 10.1038/s41409-020-01056-1
• 发表时间: 2020
• 期刊: Bone Marrow Transplantation
• 影响因子: 4.8
• 作者: Koyamaishi Shun;Ogawa Seishi et al.
• 通讯作者: Ogawa Seishi et al.

New insights into inherited bone marrow failure syndrome

遗传性骨髓衰竭综合征的新见解

• DOI: 10.11406/rinketsu.62.1455
• 发表时间: 2021
• 期刊: Rinsho Ketsueki
• 作者: Ito E;Toki T;Kamio T;Terui K
• 通讯作者: Terui K

Fluctuations in internal cerebral vein and central side veins of preterm infants

• DOI: 10.1111/ped.14638
• 发表时间: 2021-08-31
• 期刊: PEDIATRICS INTERNATIONAL
• 影响因子: 1.4
• 作者: Ikeda, Toshifumi;Ito, Yuya;Ito, Etsuro
• 通讯作者: Ito, Etsuro

Association of Multiple Gene Polymorphisms Including Homozygous NUDT15 R139C With Thiopurine Intolerance During the Treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia

包括纯合子 NUDT15 R139C 在内的多基因多态性与急性淋巴细胞白血病治疗期间硫嘌呤不耐受的关联

• DOI: 10.1097/mph.0000000000002085
• 发表时间: 2021
• 期刊: J Pediatr Hematol Oncol
• 作者: Kudo K;Sato T;Takahashi Y;Yuzawa K;Kobayashi A;Kamio T;Sasaki S;Shimada J;Otani K;Tusjimoto S;Kato M;Toki T;Terui K;Ito E
• 通讯作者: Ito E

Enzymatic Changes in Red Blood Cells of Diamond-Blackfan Anemia

• DOI: 10.1620/tjem.255.49
• 发表时间: 2021-09-01
• 期刊: TOHOKU JOURNAL OF EXPERIMENTAL MEDICINE
• 影响因子: 2.2
• 作者: Utsugisawa, Taiju;Uchiyama, Toshitaka;Kanno, Hitoshi
• 通讯作者: Kanno, Hitoshi