Development of nano-therapeutic agents to overcome immune checkpoint inhibitor resistance due to tumor stroma of intractable cancer

开发纳米治疗剂以克服顽固性癌症肿瘤基质引起的免疫检查点抑制剂耐药性

• 批准号: 21H02774
• 负责人: 喜納 宏昭
• 金额: $ 11.15万
• 依托单位: Kawasaki Institute of Industrial Promotion Innovation Center of NanoMedicine
• 依托单位国家: 日本
• 项目类别: Grant-in-Aid for Scientific Research (B)
• 财政年份: 2021
• 资助国家: 日本
• 起止时间: 2021-04-01 至 2024-03-31
• 项目状态: 已结题
• 来源: https://kaken.nii.ac.jp/en/grant/KAKENHI-PROJECT-21H02774/
• 关键词: ナノ治療薬; 膵臓がん; がん間質; 免疫チェックポイント阻害剤; 耐性克服; 腫瘍間質; 膵臓癌; MMP; HYAL; 併用; エピルビシンミセル; 抗PD-1抗体

免疫チェックポイントのPD-1/PD-L1経路を阻害する抗体（免疫チェックポイント阻害剤（ICI））を用いたがん免疫療法は、膵臓がんには効果がない。この効果が低い主な理由の一つは、膵臓腫瘍の間質が厚く、抗体医薬や細胞傷害性T細胞（CTL）のアクセスが制限されることです。実際、膵臓がんの間質は、高い固体応力、流体圧、および剛性を支持し（Nia, et al. Science 370, 564（2020））、さらに免疫抑制細胞（MDSC）と制御性T細胞（T-reg）の蓄積を促進し、免疫療法の有効性をさらに制限している。我々は、エピルビシンを内包したミセルを開発し、腫瘍組織内に蓄積し、腫瘍内pHでペイロードを放出するように設計しました。これにより、生理的pHでの薬剤漏れを防ぎ、健常組織を温存して腫瘍内の有効量を増加することができます。臨床では、NC-6300は固形がんや軟部肉腫の患者を対象に試験が行われ、米国FDAは2021年に血管肉腫に対するNC-6300の臨床開発プログラムをファスト・トラック指定しました。本年度、我々は、Epi/mと抗PD-1抗体の組み合わせが、腫瘍間質のコラーゲンやヒアルロン酸を分解するMMPやヒアルロニダーゼを誘導し、全身投与後に抗体医薬品やCTLが膵臓がんの深部に到達することを発見しました。また、この組み合わせは、樹状細胞やM1様マクロファージの腫瘍への浸潤を促進し、MDSCは抑制した。Epi/mを腫瘍に投与すると、IL6、TNFα、IL1βが誘導され、活性酸素を介した分解によりシチジンデアミナーゼ蛋白質のレベルを低下させ、ゲムシタビンの安定化を増加させました。このように、Epi/m、aPD1、ゲムシタビンの組み合わせは、同所性膵臓腫瘍（KPCモデル）を根絶し（CR = 90%）、長期記憶効果で肝転移を抑制しました。

使用抑制免疫检查点PD-1/PD-L1途径（免疫检查点抑制剂（ICIS））的抗体癌症免疫疗法无效。这种低作用的主要原因之一是胰腺肿瘤的厚基质，限制了抗体药物和细胞毒性T细胞（CTL）的访问。实际上，胰腺癌基质支持高固体应激，液压和僵硬（Nia等人科学370，564（2020）），并进一步促进了免疫抑制细胞（MDSC）和调节性T细胞（T-REGS）的积累，进一步限制了免疫治疗疗法的有效性。我们开发了含有表蛋白蛋白的胶束，旨在在肿瘤组织中积聚并在肿瘤内pH下释放有效载荷。这样可以防止药物在生理pH值下泄漏，保存健康组织并增加肿瘤内的有效剂量。 Clinically, the NC-6300 was tested in patients with solid cancers and soft tissue sarcoma, and the US FDA designated the fast track clinical development program for the NC-6300 for angiosarcoma in 2021. This year, we discovered that the combination of Epi/m and anti-PD-1 antibodies induces MMPs and hyaluronidases that degrade collagen and hyaluronic acid in the tumor基质，抗体药物和CTL在全身给药后达到胰腺癌的更深层。这种组合还促进了树突状细胞和M1样巨噬细胞的肿瘤侵袭，并抑制了MDSC。对肿瘤的EPI/M给药诱导的IL6，TNFα和IL1β，这通过活性氧介导的降解并增加了吉西他滨稳定化，从而降低了胞苷脱氨酶蛋白水平。因此，EPI/M，APD1和吉西他滨根除原位胰腺肿瘤（KPC模型）（CR = 90％）和抑制具有长期记忆作用的肝转移的组合。

项目成果

Pre-treatment of High Intensity Focused Ultrasound enhance targeted Brain delivery across the blood brain barrier and Smart nanosystem of coating rAAV9 reduce Hepatotoxicity/Nephrotoxicity.

高强度聚焦超声的预处理增强了穿过血脑屏障的靶向脑递送，并且涂层 rAAV9 的智能纳米系统降低了肝毒性/肾毒性。

• 发表时间: 2022
• 作者: H. Kinoh;S. Nagao;Y. Honda;H. Nishiyama;K Kataoka
• 通讯作者: K Kataoka

Translational nanomedicine potentiates immunotherapy in sarcoma by normalizing the microenvironment

• DOI: 10.1016/j.jconrel.2022.12.016
• 发表时间: 2022-12-21
• 期刊: JOURNAL OF CONTROLLED RELEASE
• 影响因子: 10.8
• 作者: Mpekris, Fotios;Panagi, Myrofora;Stylianopoulos, Triantafyllos
• 通讯作者: Stylianopoulos, Triantafyllos

ストローマリッチな腫瘍を治療又は予防するための医薬組成物

用于治疗或预防富含基质的肿瘤的药物组合物

• 发表时间: 2022

Conjugation of glucosylated polymer chains to checkpoint blockade antibodies augments their efficacy and specificity for glioblastoma

• DOI: 10.1038/s41551-021-00803-z
• 发表时间: 2021-10
• 期刊: Nature Biomedical Engineering
• 影响因子: 28.1
• 作者: Tao Yang;Y. Mochida;Xueying Liu;Hang Zhou;Jinbing Xie;Y. Anraku;H. Kinoh;H. Cabral;K. Kataoka

悪性脳腫瘍（グリオブラストーマ）に対する免疫チェックポイント阻害剤の効果を飛躍的に高めるナノDDSを用いた化学免疫療法

使用纳米 DDS 的化学免疫疗法显着增强免疫检查点抑制剂对恶​​性脑肿瘤（胶质母细胞瘤）的作用

• 发表时间: 2021
• 作者: H. Kinoh;H. Cabral;S. Quader;K. Kataoka
• 通讯作者: K. Kataoka