ジストニアモデル動物を用いた不随意運動の神経回路基盤の解明と治療法の確立

利用肌张力障碍模型动物阐明不随意运动的神经回路基础并建立治疗方法

基本信息

批准号：
20K15912
负责人：
吉岡望
金额：
$ 2.66万
依托单位：
Niigata University
依托单位国家：
日本
项目类别：
Grant-in-Aid for Early-Career Scientists
财政年份：
2020
资助国家：
日本
起止时间：
2020-04-01 至 2024-03-31
项目状态：
已结题

项目摘要

ジストニアを含む不随意運動疾患は、神経回路の異常によって生じるが、運動異常の原因となる神経回路機構には不明な点が多い。本研究では、ジストニア様の運動異常を示すDystonin(Dst)変異マウスを動物モデルとして、不随意運動の原因となる神経回路を探索した。これまでに、条件付きDst遺伝子トラップマウスに対して、幾つかのCreマウスとの交配、及び、ウイルスベクターによるCre発現によって、神経回路選択的にDst発現をON/OFFできるシステムを確立してきた。現在、Dst変異マウスの不随意運動を含む疾患表現型に関わる神経回路病態を明らかにするために、感覚神経や自律神経を含む末梢神経系における異常について分子レベルと神経回路レベルでの解析を進めている。さらに筋組織に発現するDst-bアイソフォームの遺伝子変異マウスにおける筋病態を解析した。Dst-b変異マウスは、神経変性や不随意運動を発症しないが、タンパク質凝集体の形成を伴う遅発性のミオパチーと心筋症を発症することを明らかにした。

包括肌张力障碍在内的不自主运动疾病是由神经回路异常引起的，但引起运动异常的神经回路机制还有很多不清楚的地方。在这项研究中，我们使用肌张力障碍 (Dst) 突变小鼠作为动物模型，研究了负责不自主运动的神经回路，该突变小鼠表现出肌张力障碍样运动异常。到目前为止，我们已经建立了一个系统，通过将条件性 Dst 基因捕获小鼠与几只 Cre 小鼠杂交并使用病毒载体表达 Cre，可以选择性地打开和关闭神经回路中的 Dst 表达。我们目前正在分子和神经回路水平上分析周围神经系统（包括感觉神经和自主神经）的异常，以阐明与 Dst 突变小鼠的疾病表型（包括不自主运动）相关的神经回路的病理学。。此外，我们分析了肌肉组织中表达的 Dst-b 同工型基因突变小鼠的肌肉病理学。我们发现Dst-b突变小鼠不会出现神经变性或不自主运动，但会出现迟发性肌病和心肌病，并伴有蛋白质聚集体的形成。

项目成果

期刊论文数量（14）

专著数量（0）

科研奖励数量（0）

会议论文数量（0）

专利数量（0）

Perturbation of monoamine metabolism and enhanced fear responses in mice defective in the regeneration of tetrahydrobiopterin

四氢生物蝶呤再生缺陷小鼠的单胺代谢扰动和恐惧反应增强

DOI：
10.1111/jnc.15600
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
0
作者：
K Miyajima; Y Sudo; S Sanechika; Y Hara; M Horiguchi; F Xu; M Suzuki; S Hara; K T;a; K Inoue; M Takada; N Yoshioka; H Takebayashi; M Mori
通讯作者：
M Mori

Isoform-specific mutation in Dystonin-b gene causes late-onset protein aggregate myopathy and cardiomyopathy

Dystonin-b 基因的异构体特异性突变导致迟发性蛋白聚集性肌病和心肌病

DOI：
10.7554/elife.78419
发表时间：
2022
期刊：
影响因子：
7.7
作者：
Yoshioka Nozomu;Kurose Masayuki;Yano Masato;Tran Dang Minh;Okuda Shujiro;Mori;Horie Masao;Nagai Toshihiro;Nishino Ichizo;Shibata Shinsuke;Takebayashi Hirohide
通讯作者：
Takebayashi Hirohide

Diverse dystonin gene mutations cause distinct patterns of Dst isoform deficiency and phenotypic heterogeneity

多种肌张力障碍基因突变导致不同模式的 Dst 亚型缺陷和表型异质性

DOI：
发表时间：
2020
期刊：
影响因子：
0
作者：
Yoshioka N; Kabata Y; Kuriyama M; Bizen N; Zhou L; Tran DM; Yano M; Yoshiki A; Ushiki T; Sproule TJ; Abe R; Takebayashi H.
通讯作者：
Takebayashi H.

Retrograde gene transfer into neural pathways mediated by adeno-associated virus (AAV)-AAV receptor interaction

腺相关病毒（AAV）-AAV受体相互作用介导的逆行基因转移至神经通路